近日，我们通过冷冻电镜（cryo-EM）技术结合创新的化学交联探针策略，首次成功捕获并解析了HECT型泛素连接酶Ufd4在合成关键降解信号——K29/K48分支型多聚泛素链过程中的多个关键瞬态结构。这些结构清晰地揭示了Ufd4如何通过其N端ARM结构域和HECT结构域C-lobe协同作用，精准识别并结合K48连接的泛素链底物，并将活性位点上的供体泛素定向转移到底物链近端泛素的第29位赖氨酸（K29）上，从而高效催化K29/K48分支链的形成。该研究不仅阐明了Ufd4作用的关键分子机制，也为理解其人类同源蛋白TRIP12在靶向蛋白降解中的作用提供了重要结构基础。研究成果以题为“Structural visualization of HECT-type E3 ligase Ufd4 accepting and transferring ubiquitin to form K29/K48-branched polyubiquitination”发表于《Nature Communications》。