Although GPR35 is an orphan G protein-coupled receptor, synthetic agonists and antagonists have been developed. Recently, cromolyn, a mast cell stabilizer, was reported as an agonist of GPR35 and was shown to exhibit antifibrotic effects through its actions on hepatocytes and stellate cells. In this study, the role of GPR35 in hepatic steatosis was investigated using an in vitro model of liver X receptor (LXR)-mediated hepatocellular steatosis and an in vivo model of high fat diet-induced liver steatosis. GPR35 was expressed in Hep3B human hepatoma cells and mouse primary hepatocytes. A specific LXR activator, T0901317, induced lipid accumulation in Hep3B cells. Lodoxamide, the most potent agonist of GPR35, inhibited lipid accumulation in a concentration-dependent manner. The protective effect of lodoxamide was inhibited by a specific GPR35 antagonist, CID2745687, and by siRNA-mediated knockdown of GPR35. The expression of SREBP-1c, a key transcription factor for lipid synthesis, was induced by T0901317 and the induction was inhibited by lodoxamide. Through the use of specific inhibitors of cellular signaling components, the lodoxamide-induced inhibition of lipid accumulation was found to be mediated through p38 MAPKs and JNK, but not through Gi/o proteins and ERKs. Furthermore, the protective effect of lodoxamide was confirmed in mouse primary hepatocytes. Lodoxamide suppressed high fat diet-induced fatty liver development, which suggested the protective function of GPR35 in liver steatosis. Therefore, the present data suggest that GPR35 may function to protect against fatty liver development.

中文翻译：

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Lodoxamide通过GPR35对肝脂肪变性的保护作用。

尽管GPR35是孤儿G蛋白偶联受体，但已经开发出合成的激动剂和拮抗剂。最近，有报道称肥大细胞稳定剂cromolyn是GPR35的激动剂，并通过其对肝细胞和星状细胞的作用表现出抗纤维化作用。在这项研究中，使用肝X受体（LXR）介导的肝细胞脂肪变性的体外模型和高脂饮食诱导的肝脂肪变性的体内模型，研究了GPR35在肝脂肪变性中的作用。GPR35在Hep3B人肝癌细胞和小鼠原代肝细胞中表达。特定的LXR激活剂T0901317诱导了Hep3B细胞中的脂质蓄积。Lodoxamide，最强效的GPR35激动剂，以浓度依赖的方式抑制脂质的蓄积。特定的GPR35拮抗剂CID2745687和siRNA介导的GPR35敲低抑制了洛多沙胺的保护作用。T0901317诱导了脂质合成的关键转录因子SREBP-1c的表达，而洛多酰胺抑制了该表达。通过使用细胞信号传导成分的特异性抑制剂，发现洛多沙酰胺诱导的脂质蓄积抑制作用是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到预防脂肪肝发展的作用。并通过siRNA介导的敲除GPR35。T0901317诱导了脂质合成的关键转录因子SREBP-1c的表达，而洛多酰胺抑制了该表达。通过使用细胞信号传导成分的特异性抑制剂，发现洛多沙酰胺诱导的脂质蓄积抑制作用是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到防止脂肪肝发展的作用。并通过siRNA介导的敲除GPR35。T0901317诱导了脂质合成的关键转录因子SREBP-1c的表达，而洛多酰胺抑制了该表达。通过使用细胞信号传导成分的特异性抑制剂，发现洛多沙酰胺诱导的脂质蓄积抑制作用是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到预防脂肪肝发展的作用。T0901317诱导了这种作用，而洛多酰胺抑制了这种诱导作用。通过使用细胞信号传导成分的特异性抑制剂，发现洛多沙酰胺诱导的脂质蓄积抑制作用是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到防止脂肪肝发展的作用。T0901317诱导了这种作用，而洛多酰胺抑制了这种诱导作用。通过使用细胞信号传导成分的特异性抑制剂，发现洛多沙酰胺诱导的脂质蓄积抑制作用是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到预防脂肪肝发展的作用。发现lodoxamide诱导的脂质蓄积抑制是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到预防脂肪肝发展的作用。发现lodoxamide诱导的脂质蓄积抑制是通过p38 MAPK和JNK介导的，而不是通过Gi / o蛋白和ERK介导的。此外，在小鼠原代肝细胞中证实了洛多沙胺的保护作用。Lodoxamide抑制高脂饮食诱导的脂肪肝发育，这提示GPR35在肝脂肪变性中的保护功能。因此，目前的数据表明，GPR35可能起到预防脂肪肝发展的作用。