A major limitation of targeted cancer therapy is the rapid emergence of drug resistance, which often arises through mutations at or downstream of the drug target or through intrinsic resistance of subpopulations of tumor cells. Medulloblastoma (MB), the most common pediatric brain tumor, is no exception, and MBs that are driven by sonic hedgehog (SHH) signaling are particularly aggressive and drug-resistant. To find new drug targets and therapeutics for MB that may be less susceptible to common resistance mechanisms, we used a developmental phosphoproteomics approach in murine granule neuron precursors (GNPs), the developmental cell of origin of MB. The protein kinase CK2 emerged as a driver of hundreds of phosphorylation events during the proliferative, MB-like stage of GNP growth, including the phosphorylation of three of the eight proteins commonly amplified in MB. CK2 was critical to the stabilization and activity of the transcription factor GLI2, a late downstream effector in SHH signaling. CK2 inhibitors decreased the viability of primary SHH-type MB patient cells in culture and blocked the growth of murine MB tumors that were resistant to currently available Hh inhibitors, thereby extending the survival of tumor-bearing mice. Because of structural interactions, one CK2 inhibitor (CX-4945) inhibited both wild-type and mutant CK2, indicating that this drug may avoid at least one common mode of acquired resistance. These findings suggest that CK2 inhibitors may be effective for treating patients with MB and show how phosphoproteomics may be used to gain insight into developmental biology and pathology.

靶向癌症治疗的主要局限性是药物耐药性的快速出现，通常是由于药物靶标处或下游的突变或肿瘤细胞亚群的固有耐药性引起的。髓母细胞瘤（MB）是最常见的小儿脑肿瘤，也不例外，由声波刺猬（SHH）信号驱动的MB尤其具有侵略性和耐药性。为了找到可能不太容易受到常见耐药机制影响的MB的新药物靶标和疗法，我们在小鼠颗粒神经元前体（GNP）（MB的发育细胞）中使用了发育磷酸化蛋白质组学方法。蛋白激酶CK2在GNP生长的MB样增殖阶段成为数百种磷酸化事件的驱动因素，包括通常在MB中扩增的八种蛋白质中的三种的磷酸化。CK2对于转录因子GLI2（SHH信号传导中的晚期下游效应子）的稳定和活性至关重要。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。CK2对于转录因子GLI2（SHH信号传导中的晚期下游效应子）的稳定和活性至关重要。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。CK2对于转录因子GLI2（SHH信号传导中的晚期下游效应子）的稳定和活性至关重要。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。SHH信号传导中的晚期下游效应子。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。SHH信号传导中的晚期下游效应子。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。CK2抑制剂降低了培养物中原发性SHH型MB患者细胞的生存能力，并阻断了对目前可用的Hh抑制剂具有抗性的鼠MB肿瘤的生长，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。由于结构相互作用，一种CK2抑制剂（CX-4945）同时抑制了野生型和突变型CK2，这表明该药可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。表明该药物可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。表明该药物可避免获得性耐药的至少一种常见模式。这些发现表明，CK2抑制剂可能有效治疗MB患者，并表明如何利用磷酸化蛋白质组学来深入了解发育生物学和病理学。