The degree of intrinsic and interpatient phenotypic heterogeneity and its role in tumor evolution is poorly understood. Phenotypic drifts can be transmitted via inheritable transcriptional programs. Cell-type specific transcription is maintained through the activation of epigenetically defined regulatory regions including promoters and enhancers. Here we have annotated the epigenome of 47 primary and metastatic estrogen-receptor (ERα)-positive breast cancer clinical specimens and inferred phenotypic heterogeneity from the regulatory landscape, identifying key regulatory elements commonly shared across patients. Shared regions contain a unique set of regulatory information including the motif for transcription factor YY1. We identify YY1 as a critical determinant of ERα transcriptional activity promoting tumor growth in most luminal patients. YY1 also contributes to the expression of genes mediating resistance to endocrine treatment. Finally, we used H3K27ac levels at active enhancer elements as a surrogate of intra-tumor phenotypic heterogeneity to track the expansion and contraction of phenotypic subpopulations throughout breast cancer progression. By tracking the clonality of SLC9A3R1-positive cells, a bona fide YY1-ERα-regulated gene, we show that endocrine therapies select for phenotypic clones under-represented at diagnosis. Collectively, our data show that epigenetic mechanisms significantly contribute to phenotypic heterogeneity and evolution in systemically treated breast cancer patients.

中文翻译：

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增强子作图揭示了管腔型乳腺癌患者的表型异质性和进化。

对内在和患者间表型异质性的程度及其在肿瘤进化中的作用知之甚少。表型漂移可以通过可遗传的转录程序传播。通过激活包括启动子和增强子在内的表观遗传定义的调节区域来维持细胞类型特异性转录。在这里，我们注释了 47 个原发性和转移性雌激素受体 (ERα) 阳性乳腺癌临床标本的表观基因组，并从监管环境中推断出表型异质性，确定了患者之间普遍共有的关键监管要素。共享区域包含一组独特的调控信息，包括转录因子 YY1 的基序。我们将 YY1 鉴定为促进大多数管腔患者肿瘤生长的 ERα 转录活性的关键决定因素。YY1 还有助于介导对内分泌治疗的抗性的基因的表达。最后，我们使用活性增强子元素的 H3K27ac 水平作为肿瘤内表型异质性的替代物，以跟踪整个乳腺癌进展过程中表型亚群的扩张和收缩。通过跟踪 SLC9A3R1 阳性细胞（一种真正的 YY1-ERα 调节基因）的克隆性，我们表明内分泌疗法选择了诊断时代表性不足的表型克隆。总的来说，我们的数据表明，表观遗传机制显着促进了全身治疗的乳腺癌患者的表型异质性和进化。我们使用活性增强子元素中的 H3K27ac 水平作为肿瘤内表型异质性的替代物，以跟踪整个乳腺癌进展过程中表型亚群的扩张和收缩。通过跟踪 SLC9A3R1 阳性细胞（一种真正的 YY1-ERα 调节基因）的克隆性，我们表明内分泌疗法选择了诊断时代表性不足的表型克隆。总的来说，我们的数据表明，表观遗传机制显着促进了全身治疗的乳腺癌患者的表型异质性和进化。我们使用活性增强子元素中的 H3K27ac 水平作为肿瘤内表型异质性的替代物，以跟踪整个乳腺癌进展过程中表型亚群的扩张和收缩。通过跟踪 SLC9A3R1 阳性细胞（一种真正的 YY1-ERα 调节基因）的克隆性，我们表明内分泌疗法选择了诊断时代表性不足的表型克隆。总的来说，我们的数据表明，表观遗传机制显着促进了全身治疗的乳腺癌患者的表型异质性和进化。我们显示内分泌疗法选择诊断时代表性不足的表型克隆。总的来说，我们的数据表明，表观遗传机制显着促进了全身治疗的乳腺癌患者的表型异质性和进化。我们显示内分泌疗法选择诊断时代表性不足的表型克隆。总的来说，我们的数据表明，表观遗传机制显着促进了全身治疗的乳腺癌患者的表型异质性和进化。