Immune-mediated lung is considered the result of an exacerbated innate injury immune response, although a role for adaptive lymphocytes is emerging. αβ T cells specific for S. aureus enterotoxin A orchestrate a Tγδ17 response during lung injury. However, the mechanism driving IL-17 production is unclear. Here, we show a role for IL-2 triggering IL-17 production by lung granular γδ T cells as IL-17 synthesis and neutrophil recruitment was reduced by IL-2 blocking mAbs in vitro and in vivo. Mass cytometry analysis revealed that lung γδ T cells responded directly to IL-2 as evident from STAT5 phosphorylation and RoRγt expression. IL-2 receptor blocking mAbs and JAK inhibition impaired STAT5 phosphorylation and IL-17 release. Moreover, inhalation of S. aureus enterotoxin A induced IL-2 secretion and caspase-1-dependent IL-1β activation to drive IL-17 production. This T-cell-mediated inflammasome-dependent IL-17 response is maximum when lung Tγδ17 cells were sequentially stimulated first with IL-2 then IL-1β. Interestingly, when IL-2 is given therapeutically to cancer patients it carries a known risk of lung injury that is largely indistinguishable from that seen in sepsis. Hence, this novel mechanism reveals therapeutic targets treating both acute lung injury and high-dose IL-2 toxicity in cancer.

中文翻译：

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肺颗粒 γδ T 细胞产生的 T 细胞定向 IL-17 由新型 IL-2 和 IL-1β 回路协调。

免疫介导的肺被认为是先天性损伤免疫反应加剧的结果，尽管适应性淋巴细胞的作用正在出现。金黄色葡萄球菌肠毒素 A 特异性 αβ T 细胞在肺损伤期间协调 Tγδ17 反应。然而，驱动 IL-17 产生的机制尚不清楚。在这里，我们展示了 IL-2 触发肺颗粒 γδ T 细胞产生 IL-17 的作用，因为 IL-17 合成和中性粒细胞募集在体外和体内被 IL-2 阻断性 mAb 减少。质谱流式分析显示肺 γδ T 细胞直接对 IL-2 作出反应，这从 STAT5 磷酸化和 RoRγt 表达中可以明显看出。IL-2 受体阻断单克隆抗体和 JAK 抑制损害 STAT5 磷酸化和 IL-17 释放。此外，吸入 S. 金黄色葡萄球菌肠毒素 A 诱导 IL-2 分泌和 caspase-1 依赖性 IL-1β 激活以驱动 IL-17 的产生。当先用 IL-2 然后用 IL-1β 依次刺激肺 Tγδ17 细胞时，这种 T 细胞介导的炎性体依赖性 IL-17 反应最大。有趣的是，当将 IL-2 用于治疗癌症患者时，它会带来已知的肺损伤风险，这在很大程度上与脓毒症患者无法区分。因此，这种新机制揭示了治疗癌症中急性肺损伤和高剂量 IL-2 毒性的治疗靶点。当 IL-2 用于治疗癌症患者时，它会带来已知的肺损伤风险，这在很大程度上与脓毒症患者无法区分。因此，这种新机制揭示了治疗癌症中急性肺损伤和高剂量 IL-2 毒性的治疗靶点。当 IL-2 用于治疗癌症患者时，它会带来已知的肺损伤风险，这在很大程度上与脓毒症患者无法区分。因此，这种新机制揭示了治疗癌症中急性肺损伤和高剂量 IL-2 毒性的治疗靶点。