Unsuppressed hepatic glucose production (HGP) contributes substantially to glucose intolerance and diabetes, which can be modeled by the genetic inactivation of hepatic insulin receptor substrate 1 (Irs1) and Irs2 (LDKO mice). We previously showed that glucose intolerance in LDKO mice is resolved by hepatic inactivation of the transcription factor FoxO1 (that is, LTKO mice)-even though the liver remains insensitive to insulin. Here, we report that insulin sensitivity in the white adipose tissue of LDKO mice is also impaired but is restored in LTKO mice in conjunction with normal suppression of HGP by insulin. To establish the mechanism by which white adipose tissue insulin signaling and HGP was regulated by hepatic FoxO1, we identified putative hepatokines-including excess follistatin (Fst)-that were dysregulated in LDKO mice but normalized in LTKO mice. Knockdown of hepatic Fst in the LDKO mouse liver restored glucose tolerance, white adipose tissue insulin signaling and the suppression of HGP by insulin; however, the expression of Fst in the liver of healthy LTKO mice had the opposite effect. Of potential clinical significance, knockdown of Fst also improved glucose tolerance in high-fat-fed obese mice, and the level of serum Fst was reduced in parallel with glycated hemoglobin in obese individuals with diabetes who underwent therapeutic gastric bypass surgery. We conclude that Fst is a pathological hepatokine that might be targeted for diabetes therapy during hepatic insulin resistance.

中文翻译：

---

灭活肝卵泡抑素可减轻高血糖。

未抑制的肝葡萄糖生成 (HGP) 对葡萄糖耐受不良和糖尿病有很大贡献，这可以通过肝胰岛素受体底物 1 (Irs1) 和 Irs2（LDKO 小鼠）的遗传失活来模拟。我们之前表明，LDKO 小鼠的葡萄糖耐受不良通过转录因子 FoxO1（即 LTKO 小鼠）的肝脏失活得到解决 - 即使肝脏对胰岛素仍然不敏感。在这里，我们报告 LDKO 小鼠白色脂肪组织中的胰岛素敏感性也受损，但在 LTKO 小鼠中恢复，同时胰岛素对 HGP 的正常抑制。为了建立白色脂肪组织胰岛素信号和 HGP 受肝脏 FoxO1 调节的机制，我们确定了推定的肝因子——包括过量的卵泡抑素 (Fst)——在 LDKO 小鼠中失调但在 LTKO 小鼠中正常化。LDKO 小鼠肝脏中肝脏 Fst 的敲低恢复了葡萄糖耐量、白色脂肪组织胰岛素信号传导和胰岛素对 HGP 的抑制；然而，健康 LTKO 小鼠肝脏中 Fst 的表达却有相反的效果。具有潜在临床意义的是，Fst 的敲低还改善了高脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，并且在接受治疗性胃旁路手术的肥胖糖尿病患者中，血清 Fst 水平与糖化血红蛋白水平同时降低。我们得出结论，Fst 是一种病理性肝细胞因子，可能在肝胰岛素抵抗期间成为糖尿病治疗的靶标。LDKO 小鼠肝脏中肝脏 Fst 的敲低恢复了葡萄糖耐量、白色脂肪组织胰岛素信号传导和胰岛素对 HGP 的抑制；然而，健康 LTKO 小鼠肝脏中 Fst 的表达却有相反的效果。具有潜在临床意义的是，Fst 的敲低还改善了高脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，并且在接受治疗性胃旁路手术的肥胖糖尿病患者中，血清 Fst 水平与糖化血红蛋白水平同时降低。我们得出结论，Fst 是一种病理性肝细胞因子，可能在肝胰岛素抵抗期间成为糖尿病治疗的靶点。LDKO 小鼠肝脏中肝脏 Fst 的敲低恢复了葡萄糖耐量、白色脂肪组织胰岛素信号传导和胰岛素对 HGP 的抑制；然而，健康 LTKO 小鼠肝脏中 Fst 的表达却有相反的效果。具有潜在临床意义的是，Fst 的敲低还改善了高脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，并且在接受治疗性胃旁路手术的肥胖糖尿病患者中，血清 Fst 水平与糖化血红蛋白水平同时降低。我们得出结论，Fst 是一种病理性肝细胞因子，可能在肝胰岛素抵抗期间成为糖尿病治疗的靶标。Fst 的敲低还改善了高脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，并且在接受治疗性胃旁路手术的肥胖糖尿病个体中，血清 Fst 水平与糖化血红蛋白水平同时降低。我们得出结论，Fst 是一种病理性肝细胞因子，可能在肝胰岛素抵抗期间成为糖尿病治疗的靶标。Fst 的敲低还改善了高脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，并且在接受治疗性胃旁路手术的肥胖糖尿病个体中，血清 Fst 水平与糖化血红蛋白水平同时降低。我们得出结论，Fst 是一种病理性肝细胞因子，可能在肝胰岛素抵抗期间成为糖尿病治疗的靶点。