Predicting drug-protein interactions (DPIs) for target proteins involved in dopamine pathways is a very important goal in medicinal chemistry. We can tackle this problem using Molecular Docking or Machine Learning (ML) models for one specific protein. Unfortunately, these models fail to account for large and complex big data sets of preclinical assays reported in public databases. This includes multiple conditions of assays, such as different experimental parameters, biological assays, target proteins, cell lines, organism of the target, or organism of assay. On the other hand, perturbation theory (PT) models allow us to predict the properties of a query compound or molecular system in experimental assays with multiple boundary conditions based on a previously known case of reference. In this work, we report the first PTML (PT + ML) study of a large ChEMBL data set of preclinical assays of compounds targeting dopamine pathway proteins. The best PTML model found predicts 50000 cases with accuracy of 70-91% in training and external validation series. We also compared the linear PTML model with alternative PTML models trained with multiple nonlinear methods (artificial neural network (ANN), Random Forest, Deep Learning, etc.). Some of the nonlinear methods outperform the linear model but at the cost of a notable increment of the complexity of the model. We illustrated the practical use of the new model with a proof-of-concept theoretical-experimental study. We reported for the first time the organic synthesis, chemical characterization, and pharmacological assay of a new series of l-prolyl-l-leucyl-glycinamide (PLG) peptidomimetic compounds. In addition, we performed a molecular docking study for some of these compounds with the software Vina AutoDock. The work ends with a PTML model predictive study of the outcomes of the new compounds in a large number of assays. Therefore, this study offers a new computational methodology for predicting the outcome for any compound in new assays. This PTML method focuses on the prediction with a simple linear model of multiple pharmacological parameters (IC50, EC50, Ki, etc.) for compounds in assays involving different cell lines used, organisms of the protein target, or organism of assay for proteins in the dopamine pathway.

中文翻译：

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多巴胺靶点的ChEMBL数据的摄动理论/机器学习模型：新的1-Prolyl-1-亮氨酰-甘氨酰胺拟肽的对接，合成和分析。

预测涉及多巴胺途径的靶蛋白的药物-蛋白相互作用（DPI）是药物化学中非常重要的目标。我们可以使用分子对接或机器学习（ML）模型针对一种特定蛋白质来解决此问题。不幸的是，这些模型无法解释公共数据库中报告的临床前测定的大而复杂的大数据集。这包括多种测定条件，例如不同的实验参数，生物学测定，靶蛋白，细胞系，靶标生物或测定生物。另一方面，微扰理论（PT）模型使我们能够基于先前已知的参考案例，在具有多个边界条件的实验分析中预测查询化合物或分子系统的性质。在这项工作中，我们报告了针对多巴胺途径蛋白的化合物的临床前测定的大型ChEMBL数据集的首次PTML（PT + ML）研究。在培训和外部验证系列中，发现的最佳PTML模型可以预测50000例病例，准确率达到70-91％。我们还将线性PTML模型与通过多种非线性方法（人工神经网络（ANN），随机森林，深度学习等）训练的替代PTML模型进行了比较。一些非线性方法的性能优于线性模型，但代价是模型的复杂性显着增加。我们通过概念验证的理论实验研究说明了新模型的实际使用。我们首次报道了一系列新的1-脯氨酰基-1-亮氨酰-甘氨酰胺（PLG）拟肽化合物的有机合成，化学表征和药理分析。此外，我们使用Vina AutoDock软件对其中一些化合物进行了分子对接研究。这项工作以PTML模型在大量测定中对新化合物的结果进行预测性研究结束。因此，这项研究提供了一种新的计算方法，可以预测新方法中任何化合物的结果。该PTML方法着重于通过简单的线性模型预测化合物的多个药理参数（IC50，EC50，Ki等），涉及涉及使用的不同细胞系，蛋白靶标生物或蛋白分析生物的测定中的化合物。多巴胺途径。因此，这项研究提供了一种新的计算方法，可以预测新方法中任何化合物的结果。该PTML方法着重于通过简单的线性模型预测化合物的多个药理参数（IC50，EC50，Ki等），涉及涉及使用的不同细胞系，蛋白靶标生物或蛋白分析生物的测定中的化合物。多巴胺途径。因此，这项研究提供了一种新的计算方法，可以预测新方法中任何化合物的结果。该PTML方法着重于通过简单的线性模型预测化合物的多个药理参数（IC50，EC50，Ki等），涉及涉及使用的不同细胞系，蛋白靶标生物或蛋白分析生物的测定中的化合物。多巴胺途径。