Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a frequent hematological neoplasm in which underlying epigenetic alterations are only partially understood. Here, we analyze the reference epigenome of seven primary CLLs and the regulatory chromatin landscape of 107 primary cases in the context of normal B cell differentiation. We identify that the CLL chromatin landscape is largely influenced by distinct dynamics during normal B cell maturation. Beyond this, we define extensive catalogues of regulatory elements de novo reprogrammed in CLL as a whole and in its major clinico-biological subtypes classified by IGHV somatic hypermutation levels. We uncover that IGHV-unmutated CLLs harbor more active and open chromatin than IGHV-mutated cases. Furthermore, we show that de novo active regions in CLL are enriched for NFAT, FOX and TCF/LEF transcription factor family binding sites. Although most genetic alterations are not associated with consistent epigenetic profiles, CLLs with MYD88 mutations and trisomy 12 show distinct chromatin configurations. Furthermore, we observe that non-coding mutations in IGHV-mutated CLLs are enriched in H3K27ac-associated regulatory elements outside accessible chromatin. Overall, this study provides an integrative portrait of the CLL epigenome, identifies extensive networks of altered regulatory elements and sheds light on the relationship between the genetic and epigenetic architecture of the disease.

中文翻译：

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慢性淋巴细胞白血病的参考表观基因组和调节染色质景观。

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种常见的血液肿瘤，其中潜在的表观遗传改变仅被部分了解。在这里，我们在正常 B 细胞分化的背景下分析了 7 个原发性 CLL 的参考表观基因组和 107 个原发性病例的调节染色质景观。我们发现 CLL 染色质景观在很大程度上受到正常 B 细胞成熟过程中不同动态的影响。除此之外，我们定义了广泛的调节元件目录，在整个 CLL 及其主要临床生物学亚型中重新编程，按 IGHV 体细胞超突变水平分类。我们发现 IGHV 未突变的 CLL 比 IGHV 突变的病例具有更活跃和开放的染色质。此外，我们表明 CLL 中的从头活性区域富含 NFAT，FOX 和 TCF/LEF 转录因子家族结合位点。尽管大多数遗传改变与一致的表观遗传谱无关，但具有 MYD88 突变和 12 三体的 CLL 显示出不同的染色质构型。此外，我们观察到 IGHV 突变的 CLL 中的非编码突变富含可接近染色质之外的 H3K27ac 相关调控元件。总体而言，这项研究提供了 CLL 表观基因组的综合描述，确定了广泛的改变调控元件网络，并阐明了该疾病的遗传和表观遗传结构之间的关系。我们观察到 IGHV 突变的 CLL 中的非编码突变富含可接近染色质之外的 H3K27ac 相关调控元件。总体而言，这项研究提供了 CLL 表观基因组的综合描述，确定了广泛的改变调控元件网络，并阐明了该疾病的遗传和表观遗传结构之间的关系。我们观察到 IGHV 突变的 CLL 中的非编码突变富含可接近染色质之外的 H3K27ac 相关调控元件。总体而言，这项研究提供了 CLL 表观基因组的综合描述，确定了广泛的改变调控元件网络，并阐明了该疾病的遗传和表观遗传结构之间的关系。