How to make bioactive alkaloids Vinblastine and vincristine are important, expensive anticancer agents that are produced by dimerization of the plant-derived alkaloids catharanthine and vindoline. The enzymes that transform tabersonine into vindoline are known; however, the mechanism by which the scaffolds of catharanthine and tabersonine are generated has been a mystery. Caputi et al. now describe the biosynthetic genes and corresponding enzymes responsible. This resolves a long-standing question of how plant alkaloid scaffolds are synthesized, which is important not only for vinblastine and vincristine biosynthesis, but also for understanding the many other biologically active alkaloids found throughout nature. Science, this issue p. 1235 Identification of enzymes reveals pathway complexity in synthesis of bioactive alkaloids from plants. Vinblastine, a potent anticancer drug, is produced by Catharanthus roseus (Madagascar periwinkle) in small quantities, and heterologous reconstitution of vinblastine biosynthesis could provide an additional source of this drug. However, the chemistry underlying vinblastine synthesis makes identification of the biosynthetic genes challenging. Here we identify the two missing enzymes necessary for vinblastine biosynthesis in this plant: an oxidase and a reductase that isomerize stemmadenine acetate into dihydroprecondylocarpine acetate, which is then deacetoxylated and cyclized to either catharanthine or tabersonine via two hydrolases characterized herein. The pathways show how plants create chemical diversity and also enable development of heterologous platforms for generation of stemmadenine-derived bioactive compounds.

中文翻译：

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马达加斯加长春花中抗癌药物长春碱生物合成中酶的缺失

如何制备具有生物活性的生物碱长春碱和长春新碱是重要的、昂贵的抗癌剂，它们是通过植物来源的生物碱长春花碱和长春花碱的二聚化产生的。将甘草宁转化为文多林的酶是已知的。然而，长春花碱和甘草宁骨架的产生机制一直是个谜。卡普蒂等人。现在描述负责的生物合成基因和相应的酶。这解决了一个长期存在的问题，即如何合成植物生物碱支架，这不仅对长春碱和长春新碱的生物合成很重要，而且对了解自然界中发现的许多其他生物活性生物碱也很重要。科学，本期第 3 页。1235 酶的鉴定揭示了从植物合成生物活性生物碱的途径复杂性。长春碱是一种强效抗癌药物，由长春花（马达加斯加长春花）少量生产，长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。一种有效的抗癌药物，由长春花（马达加斯加长春花）少量生产，长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。一种有效的抗癌药物，由长春花（马达加斯加长春花）少量生产，长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。由长春花（马达加斯加长春花）少量生产，长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。由长春花（马达加斯加长春花）少量生产，长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。长春碱生物合成的异源重组可以提供这种药物的额外来源。然而，长春碱合成的化学基础使得生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。长春碱合成的化学基础使生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。长春碱合成的化学基础使生物合成基因的鉴定具有挑战性。在这里，我们确定了该植物中长春碱生物合成所必需的两种缺失酶：一种氧化酶和一种还原酶，可将醋酸茎玛丹宁异构化为醋酸二氢前髁果芸香碱，然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或泰伯宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或甘草宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。然后通过本文表征的两种水解酶将其脱乙酰氧基化并环化为长春花碱或甘草宁。这些途径展示了植物如何创造化学多样性，以及如何开发异源平台以产生茎玛丹宁衍生的生物活性化合物。