Alcoholic liver injury results in morbidity and mortality worldwide, but there are currently no effective and safe therapeutics. Previously we demonstrated that aldose reductase (AR) inhibitor ameliorated alcoholic hepatic steatosis. To clarify the mechanism whereby AR inhibitor improves alcoholic hepatic steatosis, herein we investigated the effect of AR inhibitor on hepatic metabolism in mice fed a Lieber-DeCarli liquid diet with 5% ethanol. Nontargeted metabolomics showed carbohydrates and lipids were characteristic categories in ethanol diet-fed mice with or without AR inhibitor treatment, whereas AR inhibitor mainly affected carbohydrates and amino acids. Ethanol-induced galactose metabolism and fatty acid biosynthesis are important for the induction of hepatic steatosis, while AR inhibitor impaired galactose metabolism without perturbing fatty acid biosynthesis. In parallel with successful treatment of steatosis, AR inhibitor suppressed ethanol-activated galactose metabolism and saturated fatty acid biosynthesis. Sorbitol in galactose metabolism and stearic acid in saturated fatty acid biosynthesis were potential biomarkers responsible for ethanol or ethanol plus AR inhibitor treatment. In vitro analysis confirmed that exogenous addition of sorbitol augmented ethanol-induced steatosis and stearic acid. These findings not only reveal metabolic patterns associated with disease and treatment, but also shed light on functional biomarkers contribute to AR inhibition therapy.

酒精性肝损伤导致全世界范围内的发病率和死亡率，但是目前尚无有效且安全的疗法。先前我们证明了醛糖还原酶（AR）抑制剂可改善酒精性肝脂肪变性。为了阐明AR抑制剂改善酒精性肝脂肪变性的机制，在此我们研究了用5％的Lieber-DeCarli流质饮食喂养的小鼠中AR抑制剂对肝代谢的影响。非靶向代谢组学显示，在接受或不接受AR抑制剂治疗的乙醇饮食喂养的小鼠中，碳水化合物和脂质是特征类别，而AR抑制剂主要影响碳水化合物和氨基酸。乙醇诱导的半乳糖代谢和脂肪酸的生物合成对于诱导肝脂肪变性很重要，而AR抑制剂在不影响脂肪酸生物合成的情况下损害了半乳糖的代谢。在成功治疗脂肪变性的同时，AR抑制剂可抑制乙醇激活的半乳糖代谢和饱和脂肪酸的生物合成。半乳糖代谢中的山梨醇和饱和脂肪酸生物合成中的硬脂酸是负责乙醇或乙醇加AR抑制剂治疗的潜在生物标志物。体外分析证实，外源添加山梨糖醇可增加乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗有关的代谢模式，而且还揭示了有助于AR抑制治疗的功能性生物标志物。AR抑制剂抑制乙醇激活的半乳糖代谢和饱和脂肪酸的生物合成。半乳糖代谢中的山梨醇和饱和脂肪酸生物合成中的硬脂酸是负责乙醇或乙醇加AR抑制剂治疗的潜在生物标志物。体外分析证实，外源添加山梨糖醇可增加乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗有关的代谢模式，而且还揭示了有助于AR抑制治疗的功能性生物标志物。AR抑制剂抑制乙醇激活的半乳糖代谢和饱和脂肪酸的生物合成。半乳糖代谢中的山梨醇和饱和脂肪酸生物合成中的硬脂酸是负责乙醇或乙醇加AR抑制剂治疗的潜在生物标志物。体外分析证实，外源添加山梨糖醇可增加乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗有关的代谢模式，而且还揭示了有助于AR抑制治疗的功能性生物标志物。体外分析证实，外源添加山梨糖醇可增加乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗有关的代谢模式，而且还揭示了有助于AR抑制治疗的功能性生物标志物。体外分析证实，外源添加山梨糖醇可增加乙醇诱导的脂肪变性和硬脂酸。这些发现不仅揭示了与疾病和治疗有关的代谢模式，而且还揭示了有助于AR抑制治疗的功能性生物标志物。