背景：维奈托克（Venetoclax）抑制BCL2，一种病理性超表达的抗凋亡蛋白，在慢性淋巴细胞白血病细胞的存活中发挥着关键作用。我们评估了维奈托克联合利妥昔单抗对复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效。

方法：本研究为开放标签式3期随机试验。我们将389例患者随机分配为两组：一组自第1个治疗周期的第1日开始使用维奈托克，最长持续2年，并在前6个月期间联用利妥昔单抗（维奈托克-利妥昔单抗组）；另一组联用苯达莫司汀和利妥昔单抗6个月（苯达莫司汀-利妥昔单抗组）。该试验设计不包括将疾病进展的苯达莫司汀-利妥昔单抗组患者跨线至维奈托克-利妥昔单抗组。主要终点为研究者判定的无进展生存率。

结果：中位随访23.8个月后，维奈托克-利妥昔单抗组的194例患者中有32例疾病进展或死亡，苯达莫司汀-利妥昔单抗组的195例患者中有114例疾病进展或死亡；研究者判定的2年无进展生存率分别为84.9%和36.3%，维奈托克-利妥昔单抗组显著较高（疾病进展或死亡的风险比[HR]，0.17，95%置信区间[CI]，0.11~0.25；分层时序检验P<0.001）。所有临床和生物学亚组的此获益均可维持，包括染色体17p缺失的亚组。在该亚组中，维奈托克-利妥昔单抗组的2年无进展生存率为81.5%，苯达莫司汀-利妥昔单抗组为27.8%（HR，0.13；95%CI，0.05~0.29）。而在无染色体17p缺失的患者中，两组的2年无进展生存率分别为85.9%和41.0%（HR，0.19；95%CI, 0.12~0.32）。独立评审委员会在评估无进展生存率和其他次要疗效终点之后，确认维奈托克联合利妥昔单抗优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗。与苯达莫司汀-利妥昔单抗组相比，维奈托克-利妥昔单抗组更常发生3级或4级中性粒细胞减少症，但较少出现3级或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或寄生虫侵染。维奈托克-利妥昔单抗组的3级或4级肿瘤溶解综合征发生率为3.1%（6/195）。

结论：在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中，维奈托克联合利妥昔单抗治疗的无进展生存率显著高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗。（本研究由基因泰克[Genentech]和艾伯维公司资助，ClinicalTrials.gov注册号为NCT02005471。）

Background

Venetoclax inhibits BCL2, an antiapoptotic protein that is pathologically overexpressed and that is central to the survival of chronic lymphocytic leukemia cells. We evaluated the efficacy of venetoclax in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.

Methods

In this randomized, open-label, phase 3 trial, we randomly assigned 389 patients to receive venetoclax for up to 2 years (from day 1 of cycle 1) plus rituximab for the first 6 months (venetoclax–rituximab group) or bendamustine plus rituximab for 6 months (bendamustine–rituximab group). The trial design did not include crossover to venetoclax plus rituximab for patients in the bendamustine–rituximab group in whom progression occurred. The primary end point was investigator-assessed progression-free survival.

Results

After a median follow-up period of 23.8 months, the rate of investigator-assessed progression-free survival was significantly higher in the venetoclax–rituximab group (32 events of progression or death in 194 patients) than in the bendamustine–rituximab group (114 events in 195 patients); the 2-year rates of progression-free survival were 84.9% and 36.3%, respectively (hazard ratio for progression or death, 0.17; 95% confidence interval [CI], 0.11 to 0.25; P<0.001 by the stratified log-rank test). The benefit was maintained across all clinical and biologic subgroups, including the subgroup of patients with chromosome 17p deletion; the 2-year rate of progression-free survival among patients with chromosome 17p deletion was 81.5% in the venetoclax–rituximab group versus 27.8% in the bendamustine–rituximab group (hazard ratio, 0.13; 95% CI, 0.05 to 0.29), and the 2-year rate among those without chromosome 17p deletion was 85.9% versus 41.0% (hazard ratio, 0.19; 95% CI, 0.12 to 0.32). The benefit of venetoclax plus rituximab over bendamustine plus rituximab was confirmed by an independent review committee assessment of progression-free survival and other secondary efficacy end points. The rate of grade 3 or 4 neutropenia was higher in the venetoclax–rituximab group than in the bendamustine–rituximab group, but the rates of grade 3 or 4 febrile neutropenia and infections or infestations were lower with venetoclax than with bendamustine. The rate of grade 3 or 4 tumor lysis syndrome in the venetoclax–rituximab group was 3.1% (6 of 194 patients).

Conclusions

Among patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia, venetoclax plus rituximab resulted in significantly higher rates of progression-free survival than bendamustine plus rituximab. (Funded by Genentech and AbbVie; ClinicalTrials.gov number, NCT02005471.)

中文翻译：

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维奈托克-利妥昔单抗联合治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病| Venetoclax–Rituximab在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病中的作用

背景：维奈托克（Venetoclax）抑制BCL2，一种病理性超表达的抗抵抗蛋白，在慢性淋巴细胞白血病细胞的存活中发挥着关键作用。抗对再生性或难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效。

方法：本研究为开放标签式3期随机试验。我们将389例患者随机分配为替代：单个自第1个治疗周期的第1日开始使用维奈托克，最长持续2年，并在前6个月期间联联用利妥昔单抗（维奈托克-利妥昔单抗组）；另一组联用苯达莫司汀和利妥昔单抗6个月（苯达莫该试验设计不包括将疾病进展的苯达莫司汀-利妥昔单抗组患者跨线至维奈托克-利妥昔单抗组。主要终点为研究者判定的无进展生存率。

结果：中位追踪23.8个月后，维奈托克-利妥昔单抗组的194例患者中有32种疾病进展或死亡，苯达莫司汀-利妥昔单抗组的195例患者中有114例疾病进展或死亡；研究者判定的2年无进展生存率分别为84.9％和36.3％，维奈托克-利妥昔单抗组显着较高（疾病进展或死亡的风险比[ HR]，0.17，95％置信区间[CI]，0.11〜0.25；分段时序检验P <0.001）。所有临床和生物学亚组的此后维持，包括染色体17p缺失的亚组。在该亚组中，维奈托克-利妥昔单抗组的2年无进展生存重组81.5％，苯达莫司汀-利妥昔单抗组为27.8％（HR，0.13； 95％CI ，0.05〜0.29）。而在无染色体17p缺失的患者中，转化的2年无进展生存率分别为85.9％和41.0％（HR，0.19； 95％CI，0.12〜0.32）。评估无进展生存率和其他次要疗效终点之后，确认维奈托克联合利妥昔单抗串联苯达莫司汀联合利妥昔单抗。与苯达莫司汀-利妥昔单抗组分类，维奈托克-利妥昔单抗组更常发生3级或4级中性粒细胞减少症，但又出现3级或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或维奈托克-利妥昔单抗组的3级或4级肿瘤溶解综合征发生转化3.1％（6/195）。

结论：在再生性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中，维奈托克联合利妥昔单抗治疗的无进展生存率显着高于苯达莫司汀联合利妥昔单抗。（本研究由基因泰克[Genentech]和艾伯维公司资助，ClinicalTrials.gov注册号为NCT02005471。）

背景

Venetoclax抑制BCL2，这是一种在病理上过表达的抗凋亡蛋白，对慢性淋巴细胞性白血病细胞的存活至关重要。我们评估了venetoclax与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的疗效。

方法

在这项随机开放标签的3期试验中，我们随机分配389例患者接受Venetoclax治疗，最长2年（从第1周期的第1天开始），并在开始的6个月内接受利妥昔单抗（venetoclax–rituximab组）或苯达莫司汀加利妥昔单抗6个月（苯达莫司汀-利妥昔单抗组）。该试验设计不包括苯达莫司汀-利妥昔单抗组发生进展的患者转用venetoclax加利妥昔单抗。主要终点是研究者评估的无进展生存期。

结果

经过23.8个月的中位随访期后，研究人员评估的威尼托克–利妥昔单抗组的无进展生存率（194名患者发生32例进展或死亡事件）显着高于苯达莫司汀–利妥昔单抗组（114 195名患者发生的事件）；两年无进展生存率分别为84.9％和36.3％（进展或死亡的危险比为0.17； 95％的置信区间[CI]为0.11至0.25；通过分层对数秩检验，P <0.001 ）。在所有临床和生物学亚组（包括具有17p染色体缺失的患者亚组）中都保持了获益。Venetoclax-rituximab组的17p染色体缺失患者的2年无进展生存率是81.5％，而苯达莫司汀-rituximab组是27.8％（危险比，0.13； 95％CI，0。从05到0.29），而没有删除17p染色体的人群的2年率为85.9％对41.0％（危险比，0.19; 95％CI，0.12至0.32）。独立审查委员会评估了无进展生存期和其他次要疗效终点，证实了venetoclax加利妥昔单抗优于苯达莫司汀加利妥昔单抗的益处。Venetoclax–rituximab组的3或4级嗜中性白血球减少症的发生率高于苯达莫司汀–rituximab组，但Venetoclax的3或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或侵袭的发生率低于苯达莫司汀。Venetoclax-rituximab组的3或4级肿瘤溶解综合征的发生率为3.1％（194例患者中有6例）。独立审查委员会评估了无进展生存期和其他次要疗效终点，证实了venetoclax加利妥昔单抗优于苯达莫司汀加利妥昔单抗的益处。Venetoclax–rituximab组的3或4级嗜中性白血球减少症的发生率高于苯达莫司汀–rituximab组，但Venetoclax的3或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或侵袭的发生率低于苯达莫司汀。Venetoclax-rituximab组的3或4级肿瘤溶解综合征的发生率为3.1％（194例患者中有6例）。独立审查委员会评估了无进展生存期和其他次要疗效终点，证实了venetoclax加利妥昔单抗优于苯达莫司汀加利妥昔单抗的益处。Venetoclax–rituximab组的3或4级嗜中性白血球减少症的发生率高于苯达莫司汀–rituximab组，但Venetoclax的3或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或侵袭的发生率低于苯达莫司汀。Venetoclax-rituximab组的3或4级肿瘤溶解综合征的发生率为3.1％（194例患者中有6例）。Venetoclax–rituximab组的3或4级嗜中性白血球减少症的发生率高于苯达莫司汀–rituximab组，但Venetoclax的3或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或侵袭的发生率低于苯达莫司汀。Venetoclax-rituximab组的3或4级肿瘤溶解综合征的发生率为3.1％（194例患者中有6例）。Venetoclax–rituximab组的3或4级嗜中性白血球减少症的发生率高于苯达莫司汀–rituximab组，但Venetoclax的3或4级发热性中性粒细胞减少症和感染或侵袭的发生率低于苯达莫司汀。Venetoclax-rituximab组的3或4级肿瘤溶解综合征的发生率为3.1％（194例患者中有6例）。

结论

在患有复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病的患者中，与苯达莫司汀联合利妥昔单抗相比，venetoclax联合利妥昔单抗的无进展生存率明显更高。（由Genentech和AbbVie资助； ClinicalTrials.gov编号，NCT02005471。）