Despite All-trans retinoic acid (ATRA) has transformed acute promyelocytic leukemia (APL) from the most fatal to the most curable hematological cancer, there remains a clinical challenge that many high-risk APL patients who fail to achieve a complete molecular remission or relapse and become resistant to ATRA. Herein, we report that 5-(4-methoxyphenethyl)-[1, 3] dioxolo [4, 5-j] phenanthridin-6(5H)–one (ZYH005) exhibits specific anticancer effects on APL and ATRA-resistant APL in vitro and vivo, while shows negligible cytotoxic effect on non-cancerous cell lines and peripheral blood mononuclear cells from healthy donors. Using single-molecule magnetic tweezers and molecule docking, we demonstrate that ZYH005 is a DNA intercalator. Further mechanistic studies show that ZYH005 triggers DNA damage, and caspase-dependent degradation of the PML-RARa fusion protein. As a result, APL and ATRA-resistant APL cells underwent apoptosis upon ZYH005 treatment and this apoptosis-inducing effect is even stronger than that of arsenic trioxide and anticancer agents including 5-fluorouracil, cisplatin and doxorubicin. Moreover, ZYH005 represses leukemia development in vivo and prolongs the survival of both APL and ATRA-resistant APL mice. To our knowledge, ZYH005 is the first synthetic phenanthridinone derivative, which functions as a DNA intercalator and can serve as a potential candidate drug for APL, particularly for ATRA-resistant APL.

中文翻译：

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ZYH005，一种新型的DNA嵌入剂，克服了急性早幼粒细胞白血病中的全反式维甲酸抵抗力

尽管全反式维甲酸（ATRA）已将急性早幼粒细胞白血病（APL）从最致命的血液癌症转变为最可治愈的血液癌症，但仍然存在许多临床挑战，即许多未能完全实现分子缓解或复发的高危APL患者并对ATRA产生抵抗力 在本文中，我们报道了5-（4-甲氧基苯乙基）-[1，3]二恶唑[4，5-j]菲啶-6（5H）–1（ZYH005）在体外表现出对APL和ATRA耐药APL的特异性抗癌作用和体内，对健康人的非癌细胞系和外周血单核细胞的细胞毒性作用可忽略不计。使用单分子镊子和分子对接，我们证明ZYH005是DNA嵌入剂。进一步的机理研究表明ZYH005会引发DNA损伤，和半胱天冬酶依赖的PML-RARa融合蛋白降解。结果，在ZYH005处理后，对APL和ATRA耐药的APL细胞发生凋亡，并且这种诱导凋亡的作用甚至比三氧化二砷和5-氟尿嘧啶，顺铂和阿霉素等抗癌剂更强。此外，ZYH005抑制体内白血病的发展，并延长了APL和ATRA耐药APL小鼠的生存期。据我们所知，ZYH005是第一个合成的菲啶酮衍生物，可作为DNA嵌入剂，可作为APL（特别是抗ATRA的APL）的潜在候选药物。对APL和ATRA耐药的APL细胞经过ZYH005处理后发生凋亡，并且这种诱导凋亡的作用甚至比三氧化二砷和5-氟尿嘧啶，顺铂和阿霉素等抗癌药更强。此外，ZYH005抑制体内白血病的发展，并延长了APL和ATRA耐药APL小鼠的生存期。据我们所知，ZYH005是第一个合成的菲咯烷酮衍生物，可作为DNA嵌入剂，可作为APL（特别是抗ATRA的APL）的潜在候选药物。对APL和ATRA耐药的APL细胞经过ZYH005处理后会发生凋亡，并且这种诱导凋亡的作用甚至比三氧化二砷和5-氟尿嘧啶，顺铂和阿霉素等抗癌药更强。此外，ZYH005抑制体内白血病的发展，并延长了APL和ATRA耐药APL小鼠的生存期。据我们所知，ZYH005是第一个合成的菲啶酮衍生物，可作为DNA嵌入剂，可作为APL（特别是抗ATRA的APL）的潜在候选药物。