Acquired resistance to cancer drugs is common, also for modern targeted drugs like the Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib, a new drug approved for the treatment of the highly aggressive and relapsing mantle cell lymphoma (MCL). The tumor microenvironment often impacts negatively on drug response. Here, we demonstrate that stromal cells protect MCL cells from ibrutinib-induced apoptosis and support MCL cell regrowth after drug removal by impairing ibrutinib-mediated downregulation of PI3K/AKT signaling. Importantly, the stromal cell–mediated ibrutinib resistance was overcome in vitro by inhibiting AKT activity using the PI3K catalytic p110α subunit–specific inhibitor BYL719. This was seen both for MCL cell lines and primary MCL cells. Furthermore, inhibition of p110α activity by BYL719 potentiated the ability of ibrutinib to inhibit MCL tumor growth in vivo in a mouse xenograft model. The stromal cell–mediated ibrutinib resistance was found to be due to a direct interaction with MCL cells and involves the integrin VLA-4, as disrupting stromal cell–MCL cell interaction using a VLA-4 blocking antibody abrogated the ibrutinib resistance. This suggests that combined treatment with ibrutinib and a p110α inhibitor, alternatively by disrupting stromal cell–MCL cell interaction, may be a promising therapeutic strategy to overcome stromal cell–mediated ibrutinib resistance in MCL. Mol Cancer Ther; 17(5); 1090–100. ©2018 AACR.

中文翻译：

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p110α抑制克服了套细胞淋巴瘤中基质细胞介导的依鲁替尼耐药

对癌症药物的获得性耐药很常见，对于现代靶向药物也是如此，例如布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼，这是一种被批准用于治疗高度侵袭性和复发性套细胞淋巴瘤 (MCL) 的新药。肿瘤微环境通常会对药物反应产生负面影响。在这里，我们证明基质细胞保护 MCL 细胞免受依鲁替尼诱导的细胞凋亡，并通过损害依鲁替尼介导的 PI3K/AKT 信号传导下调来支持药物去除后 MCL 细胞的再生。重要的是，通过使用 PI3K 催化 p110α 亚基特异性抑制剂 BYL719 抑制 AKT 活性，在体外克服了基质细胞介导的依鲁替尼耐药性。这在 MCL 细胞系和原代 MCL 细胞中均可见。此外，BYL719 对 p110α 活性的抑制增强了依鲁替尼在小鼠异种移植模型中抑制体内 MCL 肿瘤生长的能力。发现基质细胞介导的依鲁替尼耐药性是由于与 MCL 细胞的直接相互作用并涉及整联蛋白 VLA-4，因为使用 VLA-4 阻断抗体破坏基质细胞-MCL 细胞相互作用消除了依鲁替尼耐药性。这表明伊布替尼和 p110α 抑制剂联合治疗，或者通过破坏基质细胞-MCL 细胞相互作用，可能是克服基质细胞介导的 MCL 依鲁替尼耐药性的一种有前景的治疗策略。摩尔癌症治疗; 17(5); 1090-100。©2018 AACR。发现基质细胞介导的依鲁替尼耐药性是由于与 MCL 细胞的直接相互作用并涉及整联蛋白 VLA-4，因为使用 VLA-4 阻断抗体破坏基质细胞-MCL 细胞相互作用消除了依鲁替尼耐药性。这表明伊布替尼和 p110α 抑制剂联合治疗，或者通过破坏基质细胞-MCL 细胞相互作用，可能是克服基质细胞介导的 MCL 依鲁替尼耐药性的一种有前景的治疗策略。摩尔癌症治疗; 17(5); 1090-100。©2018 AACR。发现基质细胞介导的依鲁替尼耐药性是由于与 MCL 细胞的直接相互作用并涉及整联蛋白 VLA-4，因为使用 VLA-4 阻断抗体破坏基质细胞-MCL 细胞相互作用消除了依鲁替尼耐药性。这表明伊布替尼和 p110α 抑制剂的联合治疗，或者通过破坏基质细胞-MCL 细胞的相互作用，可能是克服基质细胞介导的 MCL 耐药性的一种有前景的治疗策略。摩尔癌症治疗; 17(5); 1090-100。©2018 AACR。可能是克服 MCL 中基质细胞介导的依鲁替尼耐药性的一种有前景的治疗策略。摩尔癌症治疗; 17(5); 1090-100。©2018 AACR。可能是克服 MCL 中基质细胞介导的依鲁替尼耐药性的一种有前景的治疗策略。摩尔癌症治疗; 17(5); 1090-100。©2018 AACR。