The biological functions of the p53-related protein kinase (PRPK) remain unclear. We have previously demonstrated that PRPK is phosphorylated by the T-LAK cell-originated protein kinase (TOPK) and that phosphorylated PRPK (p-PRPK) promotes colon cancer metastasis. Here, we analyzed colon adenocarcinomas from 87 patients and found that higher expression levels of p-PRPK were associated with later stages of metastatic dissemination (stage III and IV) as compared with earlier stages (stages I and II). Indeed, levels of p-PRPK were higher in metastatic versus malignant human colon adenocarcinomas. Knocking down PRPK expression attenuated colorectal liver and lung metastasis of colon cancer cells in vivo. An in vitro kinase assay indicated that active PRPK does not phosphorylate p53 directly. We found that PRPK phosphorylates survivin, a regulator of colon cancer metastasis. PRPK phosphorylates survivin at Thr34, which is important for survivin stability. Taken together, our data strongly suggest that the PRPK signaling pathway promotes colon cancer metastasis by modulating survivin stability, and that PRPK could be a new prognostic marker for the survival of colon cancer patients. In addition, we identified an FDA-approved bacteriostatic antibiotic, fusidic acid sodium salt (fusidic acid or FA) as an inhibitor of PRPK, and show that FA combined with 5-fluorouracil (5-FU) inhibited PRPK activity and colon cancer metastasis to the lung in mice. We contend that the combination of FA with 5-FU could be an alternative therapeutic strategy to traditional chemotherapy for colon cancer patients with poor prognosis. Mol Cancer Ther; 17(5); 1101–13. ©2018 AACR.

中文翻译：

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靶向 PRPK 功能阻止结肠癌转移

p53 相关蛋白激酶 (PRPK) 的生物学功能仍不清楚。我们之前已经证明 PRPK 被 T-LAK 细胞来源的蛋白激酶 (TOPK) 磷酸化，并且磷酸化的 PRPK (p-PRPK) 促进结肠癌转移。在这里，我们分析了来自 87 名患者的结肠腺癌，发现与早期阶段（I 期和 II 期）相比，p-PRPK 的更高表达水平与晚期转移性播散（III 期和 IV 期）相关。事实上，转移性与恶性人结肠腺癌相比，p-PRPK 水平更高。敲低 PRPK 表达减弱结肠癌细胞在体内的结直肠肝和肺转移。体外激酶测定表明活性 PRPK 不直接磷酸化 p53。我们发现 PRPK 磷酸化存活蛋白，结肠癌转移的调节剂。PRPK 在 Thr34 处磷酸化存活蛋白，这对存活蛋白的稳定性很重要。总之，我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。PRPK 在 Thr34 处磷酸化存活蛋白，这对存活蛋白的稳定性很重要。总之，我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。PRPK 在 Thr34 处磷酸化存活蛋白，这对存活蛋白的稳定性很重要。总之，我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。这对存活蛋白的稳定性很重要。总之，我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。这对存活蛋白的稳定性很重要。总之，我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们的数据强烈表明 PRPK 信号通路通过调节存活蛋白稳定性促进结肠癌转移，并且 PRPK 可能成为结肠癌患者生存的新预后标志物。此外，我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移小鼠的肺。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 抑制 PRPK 活性和结肠癌转移到肺老鼠。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们确定了一种 FDA 批准的抑菌抗生素，夫西地酸钠盐（夫西地酸或 FA）作为 PRPK 的抑制剂，并表明 FA 与 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合抑制 PRPK 活性和结肠癌转移到肺老鼠。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。我们认为，FA 与 5-FU 的组合可能是传统化疗的替代治疗策略，用于治疗预后不良的结肠癌患者。摩尔癌症治疗; 17(5); 1101-13。©2018 AACR。