Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by mutations in DMD, resulting in loss of dystrophin, which is essential to muscle health. DMD “exon skipping” uses anti-sense oligo-nucleotides (AONs) to force specific exon exclusion during mRNA processing to restore reading frame and rescue of partially functional dystrophin protein. Although exon-skipping drugs in humans show promise, levels of rescued dystrophin protein remain suboptimal. We previously identified dantrolene as a skip booster when combined with AON in human DMD cultures and short-term mdx dystrophic mouse studies. Here, we assess the effect of dantrolene/AON combination on DMD exon-23 skipping over long-term mdx treatment under conditions that better approximate potential human dosing. To evaluate the dantrolene/AON combination treatment effect on dystrophin induction, we assayed three AON doses, with and without oral dantrolene, to assess multiple outcomes across different muscles. Meta-analyses of the results of statistical tests from both the quadriceps and diaphragm assessing contributions of dantrolene beyond AON, across all AON treatment groups, provide strong evidence that dantrolene modestly boosts exon skipping and dystrophin rescue while reducing muscle pathology in mdx mice (p < 0.0087). These findings support a trial of combination dantrolene/AON to increase exon-skipping efficacy and highlight the value of combinatorial approaches and Food and Drug Administration (FDA) drug re-purposing for discovery of unsuspected therapeutic application and rapid translation.

Duchenne肌营养不良症（DMD）是由DMD突变引起的，导致肌营养不良蛋白的丢失，而肌营养不良蛋白对肌肉健康至关重要。DMD“外显子跳跃”使用反义寡核苷酸（AON）在mRNA加工过程中强制特定外显子排除，以恢复阅读框并拯救部分功能性肌营养不良蛋白。尽管在人类中使用外显子的药物显示出了希望，但是挽救的肌营养不良蛋白的水平仍然不是最理想的。我们先前在人DMD培养和短期mdx营养不良小鼠研究中与AON结合使用时，将Dantrolene确定为跳跃助推器。在这里，我们评估了在更好地近似潜在的人类剂量的条件下，长期服用mdx时跳过Dantrolene / AON组合对DMD exon-23的影响。为了评估丹特罗林/ AON联合治疗对肌营养不良蛋白的诱导作用，我们分析了三种AON剂量（有和没有口服丹特罗），以评估不同肌肉的多种结局。在所有AON治疗组中，股四头肌和diaphragm肌的统计测试结果的荟萃分析评估了AON以外的Dantrolene的贡献，提供了有力的证据表明Dantrolene在减轻mdx小鼠的肌肉病理性的同时适度地促进了外显子跳跃和肌营养不良蛋白的拯救（p < 0.0087）。这些研究结果支持丹特林/ AON联合使用以增加跳过外显子的功效并强调组合方法和食品和药物管理局（FDA）药物重新用于发现意想不到的治疗应用和快速翻译的价值。在所有AON治疗组中，股四头肌和diaphragm肌的统计测试结果的荟萃分析评估了AON以外的Dantrolene的贡献，提供了有力的证据表明Dantrolene在减轻mdx小鼠的肌肉病理性的同时适度地促进了外显子跳跃和肌营养不良蛋白的拯救（p < 0.0087）。这些研究结果支持丹特林/ AON联合使用以增加跳过外显子的功效并强调组合方法和食品和药物管理局（FDA）药物重新用于发现意想不到的治疗应用和快速翻译的价值。在所有AON治疗组中，股四头肌和diaphragm肌的统计测试结果的荟萃分析评估了AON以外的Dantrolene的贡献，提供了有力的证据表明Dantrolene在减轻mdx小鼠的肌肉病理性的同时适度地促进了外显子跳跃和肌营养不良蛋白的拯救（p < 0.0087）。这些研究结果支持丹特林/ AON联合使用以增加跳过外显子的功效并强调组合方法和食品和药物管理局（FDA）药物重新用于发现意想不到的治疗应用和快速翻译的价值。提供了有力的证据证明，在降低mdx小鼠的肌肉病理状况时，丹特罗适度增强了外显子跳跃和肌营养不良蛋白的拯救作用（p <0.0087）。这些研究结果支持丹特林/ AON联合使用以增加跳过外显子的功效并强调组合方法和食品和药物管理局（FDA）药物重新用于发现意想不到的治疗应用和快速翻译的价值。提供了有力的证据证明，在降低mdx小鼠的肌肉病理状况时，丹特罗适度增强了外显子跳跃和肌营养不良蛋白的拯救作用（p <0.0087）。这些研究结果支持丹特林/ AON联合使用以增加跳过外显子的功效并强调组合方法和食品和药物管理局（FDA）药物重新用于发现意想不到的治疗应用和快速翻译的价值。