A critical event in the adaptation to extrauterine life is relaxation of the pulmonary vasculature at birth, allowing for a rapid increase in pulmonary blood flow that is essential for efficient gas exchange. Failure of this transition leads to pulmonary hypertension (PH), a major cause of newborn mortality associated with preterm birth, infection, hypoxia, and malformations including congenital diaphragmatic hernia (CDH). While individual vasoconstrictor and dilator genes have been identified, the coordination of their expression is not well understood. Here, we found that lung mesenchyme-specific deletion of CDH-implicated genes encoding pre-B cell leukemia transcription factors (Pbx) led to lethal PH in mice shortly after birth. Loss of Pbx genes resulted in the misexpression of both vasoconstrictors and vasodilators in multiple pathways that converge to increase phosphorylation of myosin in vascular smooth muscle (VSM) cells, causing persistent constriction. While targeting endothelin and angiotensin, which are upstream regulators that promote VSM contraction, was not effective, treatment with the Rho-kinase inhibitor Y-27632 reduced vessel constriction and PH in Pbx-mutant mice. These results demonstrate a lung-intrinsic, herniation-independent cause of PH in CDH. More broadly, our findings indicate that neonatal PH can result from perturbation of multiple pathways and suggest that targeting the downstream common effectors may be a more effective treatment for neonatal PH.

中文翻译：

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PBX转录因子驱动肺血管适应出生。

适应宫外生活的关键事件是出生时肺血管的松弛，从而使肺血流量迅速增加，这对于有效的气体交换是必不可少的。该转换失败会导致肺动脉高压（PH），这是与早产，感染，缺氧和包括先天性diaphragm肌疝（CDH）畸形相关的新生儿死亡的主要原因。虽然已经确定了单个的血管收缩和扩张基因，但它们表达的协调性尚不十分清楚。在这里，我们发现，肺间充质特异性缺失的CDH相关基因编码的前B细胞白血病转录因子（Pbx）导致出生后不久小鼠中的致命PH。Pbx基因的丢失会导致血管收缩剂和血管扩张剂在多种途径中的错误表达，这些途径会收敛以增加血管平滑肌（VSM）细胞中肌球蛋白的磷酸化，从而导致持续性收缩。虽然靶向内皮素和血管紧张素是促进VSM收缩的上游调节剂，但效果不佳，但使用Rho激酶抑制剂Y-27632治疗可降低Pbx突变小鼠的血管收缩和PH。这些结果证明了CDH的肺内源性，疝独立性PH的原因。更广泛地说，我们的发现表明新生儿PH可能是由于多种途径的扰动引起的，并且表明靶向下游常见效应子可能是一种更有效的新生儿PH治疗方法。造成持续的收缩。虽然靶向内皮素和血管紧张素是促进VSM收缩的上游调节剂，但效果不佳，但使用Rho激酶抑制剂Y-27632治疗可降低Pbx突变小鼠的血管收缩和PH。这些结果证明了CDH的肺内源性，疝独立性PH的原因。更广泛地说，我们的发现表明新生儿PH可能是由于多种途径的扰动引起的，并且表明靶向下游常见效应子可能是一种更有效的新生儿PH治疗方法。造成持续的收缩。虽然靶向内皮素和血管紧张素是促进VSM收缩的上游调节剂，但效果不佳，但使用Rho激酶抑制剂Y-27632治疗可降低Pbx突变小鼠的血管收缩和PH。这些结果证明了CDH的肺内源性，疝独立性PH的原因。更广泛地说，我们的发现表明新生儿PH可能是由多种途径的扰动引起的，并且表明靶向下游常见效应子可能是一种更有效的新生儿PH治疗方法。CDH中PH的与疝无关的原因。更广泛地说，我们的发现表明新生儿PH可能是由多种途径的扰动引起的，并且表明靶向下游常见效应子可能是一种更有效的新生儿PH治疗方法。CDH中PH的与疝无关的原因。更广泛地说，我们的发现表明新生儿PH可能是由多种途径的扰动引起的，并且表明靶向下游常见效应子可能是一种更有效的新生儿PH治疗方法。