Caspase-4/5 in humans and caspase-11 in mice bind hexa-acylated lipid A, the lipid moeity of lipopolysaccharide (LPS), to induce the activation of non-canonical inflammasome. Pathogens such as Francisella novicida express an under-acylated lipid A and escape caspase-11 recognition in mice. Here, we show that caspase-4 drives inflammasome responses to F. novicida infection in human macrophages. Caspase-4 triggers F. novicida-mediated, gasdermin D-dependent pyroptosis and activates the NLRP3 inflammasome. Inflammasome activation could be recapitulated by transfection of under-acylated LPS from different bacterial species or synthetic tetra-acylated lipid A into cytosol of human macrophage. Our results indicate functional differences between human caspase-4 and murine caspase-11. We further establish that human Guanylate-binding proteins promote inflammasome responses to under-acylated LPS. Altogether, our data demonstrate a broader reactivity of caspase-4 to under-acylated LPS than caspase-11, which may have important clinical implications for management of sepsis.

中文翻译：

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人类 caspase-4 可检测四酰化 LPS 和胞质弗朗西斯菌，其功能与鼠 caspase-11 不同。

人类中的 Caspase-4/5 和小鼠中的 Caspase-11 与六酰化脂质 A（脂多糖 (LPS) 的脂质部分）结合，以诱导非经典炎性体的激活。病原体如 Francisella novicida 在小鼠中表达低酰化脂质 A 并逃避 caspase-11 识别。在这里，我们展示了 caspase-4 驱动炎症小体对人类巨噬细胞中的 F. novicida 感染的反应。Caspase-4 触发 F. novicida 介导的、gasdermin D 依赖性细胞焦亡并激活 NLRP3 炎性体。炎症小体的激活可以通过将来自不同细菌种类的低酰化 LPS 或合成的四酰化​​脂质 A 转染到人巨噬细胞的细胞质中来概括。我们的结果表明人类 caspase-4 和鼠 caspase-11 之间的功能差异。我们进一步确定人类鸟苷酸结合蛋白促进炎症小体对低酰化 LPS 的反应。总之，我们的数据表明 caspase-4 对低酰化 LPS 的反应性比 caspase-11 更广泛，这可能对脓毒症的管理具有重要的临床意义。