Cisplatin-based therapy is highly toxic, but moderately effective in most cancers. Concurrent inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and soluble epoxide hydrolase (sEH) results in antitumor activity and has organ-protective effects. The goal of this study was to determine the antitumor activity of PTUPB, an orally bioavailable COX-2/sEH dual inhibitor, in combination with cisplatin and gemcitabine (GC) therapy. NSG mice bearing bladder cancer patient-derived xenografts were treated with vehicle, PTUPB, cisplatin, GC, or combinations thereof. Mouse experiments were performed with two different PDX models. PTUPB potentiated cisplatin and GC therapy, resulting in significantly reduced tumor growth and prolonged survival. PTUPB plus cisplatin was no more toxic than cisplatin single-agent treatment as assessed by body weight, histochemical staining of major organs, blood counts, and chemistry. The combination of PTUPB and cisplatin increased apoptosis and decreased phosphorylation in the MAPK/ERK and PI3K/AKT/mTOR pathways compared with controls. PTUPB treatment did not alter platinum–DNA adduct levels, which is the most critical step in platinum-induced cell death. The in vitro study using the combination index method showed modest synergy between PTUPB and platinum agents only in 5637 cell line among several cell lines examined. However, PTUPB is very active in vivo by inhibiting angiogenesis. In conclusion, PTUPB potentiated the antitumor activity of cisplatin-based treatment without increasing toxicity in vivo and has potential for further development as a combination chemotherapy partner. Mol Cancer Ther; 17(2); 474–83. ©2017 AACR.

中文翻译：

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COX-2/sEH 双抑制剂 PTUPB 增强顺铂的抗肿瘤功效

基于顺铂的疗法具有剧毒，但对大多数癌症具有中等效果。同时抑制环氧合酶-2 (COX-2) 和可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 可产生抗肿瘤活性并具有器官保护作用。本研究的目的是确定 PTUPB（一种口服生物可利用的 COX-2/sEH 双重抑制剂）与顺铂和吉西他滨 (GC) 疗法联合使用的抗肿瘤活性。携带膀胱癌患者来源的异种移植物的 NSG 小鼠用载体、PTUPB、顺铂、GC 或其组合进行治疗。使用两种不同的 PDX 模型进行小鼠实验。PTUPB 增强了顺铂和 GC 治疗，导致显着减少肿瘤生长和延长生存期。根据体重评估，PTUPB 加顺铂的毒性不比顺铂单药治疗高，主要器官、血细胞计数和化学的组织化学染色。与对照相比，PTUPB 和顺铂的组合增加了 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路中的细胞凋亡和磷酸化。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。和化学。与对照相比，PTUPB 和顺铂的组合增加了 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路中的细胞凋亡和磷酸化。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。和化学。与对照相比，PTUPB 和顺铂的组合增加了 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路中的细胞凋亡和磷酸化。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。与对照相比，PTUPB 和顺铂的组合增加了 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路中的细胞凋亡和磷酸化。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。与对照相比，PTUPB 和顺铂的组合增加了 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路中的细胞凋亡和磷酸化。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。PTUPB 治疗不会改变铂-DNA 加合物水平，这是铂诱导细胞死亡的最关键步骤。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。使用组合指数方法的体外研究表明，PTUPB 和铂剂之间仅在所检查的几种细胞系中的 5637 细胞系中具有适度的协同作用。然而，PTUPB 通过抑制血管生成在体内非常活跃。总之，PTUPB 增强了基于顺铂的治疗的抗肿瘤活性，而不会增加体内毒性，并且具有作为联合化疗伙伴进一步发展的潜力。摩尔癌症治疗; 17(2); 474-83。©2017 AACR。