Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are innate immune cells that potently inhibit T cells. In cancer, novel therapies aimed to activate T cells can be rendered ineffective due to the activity of MDSCs. Thus, targeted inhibition of MDSCs may greatly enhance T-cell–mediated antitumor immunity, but mechanisms remain obscure. Here we show, for the first time, that scavenger receptor type B-1 (SCARB1), a high-affinity receptor for spherical high-density lipoprotein (HDL), is expressed by MDSCs. Furthermore, we demonstrate that SCARB1 is specifically targeted by synthetic high-density lipoprotein-like nanoparticles (HDL NP), which reduce MDSC activity. Using in vitro T-cell proliferation assays, data show that HDL NPs specifically bind SCARB1 to inhibit MDSC activity. In murine cancer models, HDL NP treatment significantly reduces tumor growth, metastatic tumor burden, and increases survival due to enhanced adaptive immunity. Flow cytometry and IHC demonstrate that HDL NP–mediated suppression of MDSCs increased CD8+ T cells and reduced Treg cells in the metastatic tumor microenvironment. Using transgenic mice lacking SCARB1, in vivo data clearly show that the HDL NPs specifically target this receptor for suppressing MDSCs. Ultimately, our data provide a new mechanism and targeted therapy, HDL NPs, to modulate a critical innate immune cell checkpoint to enhance the immune response to cancer. Mol Cancer Ther; 17(3); 686–97. ©2017 AACR.

中文翻译：

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清道夫受体 B1 型和脂蛋白纳米颗粒抑制骨髓源性抑制细胞

髓源性抑制细胞 (MDSC) 是先天免疫细胞，可有效抑制 T 细胞。在癌症中，由于 MDSC 的活性，旨在激活 T 细胞的新疗法可能会变得无效。因此，靶向抑制 MDSC 可能会大大增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，但机制仍不清楚。在这里，我们首次展示了 MDSC 表达的清道夫受体 B-1 (SCARB1)，一种球形高密度脂蛋白 (HDL) 的高亲和力受体。此外，我们证明 SCARB1 被合成的高密度脂蛋白样纳米粒子 (HDL NP) 特异性靶向，这会降低 MDSC 的活性。使用体外 T 细胞增殖试验，数据显示 HDL NPs 特异性结合 SCARB1 以抑制 MDSC 活性。在小鼠癌症模型中，HDL NP 治疗显着减少了肿瘤生长，转移性肿瘤负荷，并由于增强的适应性免疫而增加存活率。流式细胞术和 IHC 表明，HDL NP 介导的 MDSC 抑制增加了 CD8+ T 细胞并减少了转移性肿瘤微环境中的 Treg 细胞。使用缺乏 SCARB1 的转基因小鼠，体内数据清楚地表明 HDL NPs 专门针对该受体来抑制 MDSCs。最终，我们的数据提供了一种新的机制和靶向治疗，即 HDL NP，以调节关键的先天免疫细胞检查点，以增强对癌症的免疫反应。摩尔癌症治疗; 17(3); 686-97。©2017 AACR。使用缺乏 SCARB1 的转基因小鼠，体内数据清楚地表明 HDL NPs 专门针对该受体来抑制 MDSCs。最终，我们的数据提供了一种新的机制和靶向治疗，即 HDL NP，以调节关键的先天免疫细胞检查点，以增强对癌症的免疫反应。摩尔癌症治疗; 17(3); 686-97。©2017 AACR。使用缺乏 SCARB1 的转基因小鼠，体内数据清楚地表明 HDL NPs 专门针对该受体来抑制 MDSCs。最终，我们的数据提供了一种新的机制和靶向治疗，即 HDL NP，以调节关键的先天免疫细胞检查点，以增强对癌症的免疫反应。摩尔癌症治疗; 17(3); 686-97。©2017 AACR。