Luminal A (hormone receptor-positive) breast cancer constitutes 70% of total breast cancer patients. In an attempt to develop a targeted therapeutic for this cancer indication, we have identified and characterized Glial cell line–Derived Neurotrophic Factor (GDNF) Family Receptor Alpha 1 (GFRA1) antibody–drug conjugates (ADC) using a cleavable valine-citrulline-MMAE (vcMMAE) linker-payload. RNAseq and IHC analysis confirmed the abundant expression of GFRA1 in luminal A breast cancer tissues, whereas minimal or no expression was observed in most normal tissues. Anti–GFRA-vcMMAE ADC internalized to the lysosomes and exhibited target-dependent killing of GFRA1-expressing cells both in vitro and in vivo. The ADCs using humanized anti-GFRA1 antibodies displayed robust therapeutic activity in clinically relevant cell line–derived (MCF7 and KPL-1) tumor xenograft models. The lead anti-GFRA1 ADC cross-reacts with rodent and cynomolgus monkey GFRA1 antigen and showed optimal pharmacokinetic properties in both species. These properties subsequently enabled a target-dependent toxicity study in rats. Anti-GFRA1 ADC is well tolerated in rats, as seen with other vcMMAE linker–payload based ADCs. Overall, these data suggest that anti–GFRA1-vcMMAE ADC may provide a targeted therapeutic opportunity for luminal A breast cancer patients. Mol Cancer Ther; 17(3); 638–49. ©2017 AACR.

中文翻译：

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用于治疗激素受体阳性乳腺癌的抗 GDNF 家族受体 Alpha 1 (GFRA1) 抗体药物偶联物

Luminal A（激素受体阳性）乳腺癌占乳腺癌患者总数的 70%。为了开发针对该癌症适应症的靶向治疗方法，我们使用可裂解的缬氨酸-瓜氨酸-MMAE 鉴定并表征了胶质细胞系衍生的神经营养因子 (GDNF) 家族受体 Alpha 1 (GFRA1) 抗体-药物偶联物 (ADC) (vcMMAE) 链接器有效载荷。RNAseq 和 IHC 分析证实了 GFRA1 在 luminal A 乳腺癌组织中的大量表达，而在大多数正常组织中观察到很少或没有表达。抗 GFRA-vcMMAE ADC 内化到溶酶体中，并在体外和体内表现出对 GFRA1 表达细胞的靶向依赖性杀伤。使用人源化抗 GFRA1 抗体的 ADC 在临床相关细胞系衍生（MCF7 和 KPL-1）肿瘤异种移植模型中显示出强大的治疗活性。领先的抗 GFRA1 ADC 与啮齿动物和食蟹猴 GFRA1 抗原发生交叉反应，并在这两个物种中显示出最佳的药代动力学特性。这些特性随后在大鼠中进行了靶标依赖性毒性研究。Anti-GFRA1 ADC 在大鼠中具有良好的耐受性，正如其他基于 vcMMAE 连接器-有效载荷的 ADC 所见。总体而言，这些数据表明抗 GFRA1-vcMMAE ADC 可能为管腔 A 型乳腺癌患者提供靶向治疗机会。摩尔癌症治疗; 17(3); 638-49。©2017 AACR。这些特性随后在大鼠中进行了靶标依赖性毒性研究。Anti-GFRA1 ADC 在大鼠中具有良好的耐受性，正如其他基于 vcMMAE 连接器-有效载荷的 ADC 所见。总体而言，这些数据表明抗 GFRA1-vcMMAE ADC 可能为管腔 A 型乳腺癌患者提供靶向治疗机会。摩尔癌症治疗; 17(3); 638-49。©2017 AACR。这些特性随后在大鼠中进行了靶标依赖性毒性研究。Anti-GFRA1 ADC 在大鼠中具有良好的耐受性，正如其他基于 vcMMAE 连接器-有效载荷的 ADC 所见。总体而言，这些数据表明抗 GFRA1-vcMMAE ADC 可能为管腔 A 型乳腺癌患者提供靶向治疗机会。摩尔癌症治疗; 17(3); 638-49。©2017 AACR。