Oxytocin and vasopressin mediate various physiological functions that are important for osmoregulation, reproduction, cardiovascular function, social behavior, memory, and learning through four G protein–coupled receptors that are also implicated in high-profile disorders. Targeting these receptors is challenging because of the difficulty in obtaining ligands that retain selectivity across rodents and humans for translational studies. We identified a selective and more stable oxytocin receptor (OTR) agonist by subtly modifying the pharmacophore framework of human oxytocin and vasopressin. [Se-Se]-oxytocin-OH displayed similar potency to oxytocin but improved selectivity for OTR, an effect that was retained in mice. Centrally infused [Se-Se]-oxytocin-OH potently reversed social fear in mice, confirming that this action was mediated by OTR and not by V1a or V1b vasopressin receptors. In addition, [Se-Se]-oxytocin-OH produced a more regular contraction pattern than did oxytocin in a preclinical labor induction and augmentation model using myometrial strips from cesarean sections. [Se-Se]-oxytocin-OH had no activity in human cardiomyocytes, indicating a potentially improved safety profile and therapeutic window compared to those of clinically used oxytocin. In conclusion, [Se-Se]-oxytocin-OH is a novel probe for validating OTR as a therapeutic target in various biological systems and is a promising new lead for therapeutic development. Our medicinal chemistry approach may also be applicable to other peptidergic signaling systems with similar selectivity issues.

催产素和加压素通过四种 G 蛋白偶联受体介导对渗透压调节、生殖、心血管功能、社会行为、记忆和学习很重要的各种生理功能，这些受体也与高调疾病有关。靶向这些受体具有挑战性，因为难以获得在啮齿动物和人类中保持选择性以进行转化研究的配体。我们通过巧妙地修饰人催产素和加压素的药效团框架，鉴定出一种选择性和更稳定的催产素受体 (OTR) 激动剂。[Se-Se]-oxytocin-OH 显示出与催产素相似的效力，但提高了对 OTR 的选择性，这种效果在小鼠中得以保留。集中注入的 [Se-Se]-催产素-OH 有效地逆转了小鼠的社交恐惧，证实这种作用是由 OTR 介导的，而不是由 V1a 或 V1b 加压素受体介导的。此外，在使用剖宫产子宫肌层条的临床前引产和增强模型中，[Se-Se]-催产素-OH 产生的收缩模式比催产素更规律。[Se-Se]-oxytocin-OH 在人心肌细胞中没有活性，表明与临床使用的催产素相比，其安全性和治疗窗口可能有所改善。总之，[Se-Se]-oxytocin-OH 是一种新的探针，用于验证 OTR 作为各种生物系统中的治疗靶点，是治疗发展的有希望的新线索。我们的药物化学方法也可能适用于其他具有类似选择性问题的肽能信号系统。[Se-Se]-oxytocin-OH 在使用剖宫产肌层条的临床前引产和增强模型中产生的收缩模式比催产素更规律。[Se-Se]-oxytocin-OH 在人心肌细胞中没有活性，表明与临床使用的催产素相比，其安全性和治疗窗口可能有所改善。总之，[Se-Se]-oxytocin-OH 是一种新的探针，用于验证 OTR 作为各种生物系统中的治疗靶点，是治疗发展的有希望的新线索。我们的药物化学方法也可能适用于其他具有类似选择性问题的肽能信号系统。[Se-Se]-oxytocin-OH 在使用剖宫产肌层条的临床前引产和增强模型中产生的收缩模式比催产素更规律。[Se-Se]-oxytocin-OH 在人心肌细胞中没有活性，表明与临床使用的催产素相比，其安全性和治疗窗口可能有所改善。总之，[Se-Se]-oxytocin-OH 是一种新的探针，用于验证 OTR 作为各种生物系统中的治疗靶点，是治疗发展的有希望的新线索。我们的药物化学方法也可能适用于其他具有类似选择性问题的肽能信号系统。[Se-Se]-oxytocin-OH 在人心肌细胞中没有活性，表明与临床使用的催产素相比，其安全性和治疗窗口可能有所改善。总之，[Se-Se]-oxytocin-OH 是一种新的探针，用于验证 OTR 作为各种生物系统中的治疗靶点，是治疗发展的有希望的新线索。我们的药物化学方法也可能适用于其他具有类似选择性问题的肽能信号系统。[Se-Se]-oxytocin-OH 在人心肌细胞中没有活性，表明与临床使用的催产素相比，其安全性和治疗窗口可能有所改善。总之，[Se-Se]-oxytocin-OH 是一种新的探针，用于验证 OTR 作为各种生物系统中的治疗靶点，是治疗发展的有希望的新线索。我们的药物化学方法也可能适用于其他具有类似选择性问题的肽能信号系统。