Angiogenesis has been proven to play an important role in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the molecular mechanism underlying HCC angiogenesis is not well understood. In this study, Prospero‐related homeobox 1 (PROX1) was identified as a novel proangiogenic factor in HCC cell lines and tissues. A strong positive correlation was found between the levels of PROX1 and microvessel density in HCC tissues. Knockdown of PROX1 expression in HCC cells significantly inhibited the in vitro capillary tube formation by human vascular endothelial cells and in vivo angiogenesis of HCC, while overexpression of PROX1 in HCC cells induced the opposite effects. PROX1 and nuclear factor κB p65 expression levels were positively correlated in both HCC tissues and cell lines. PROX1 enhances the nuclear accumulation of p65 and stabilizes p65 by recruiting ubiquitin‐specific protease 7 to prevent p65 ubiquitination. Consequently, PROX1 activated nuclear factor κB signaling and selectively promoted expression of the proangiogenic interleukin‐8 (IL‐8) by epigenetically stimulating the IL‐8 promoter. Finally, progression of high PROX1 expression HCC in tumor xenograft mice could be effectively contained by an anti‐IL‐8 monoclonal antibody. Conclusions: We have identified PROX1 as a crucial promoter of HCC angiogenesis; our study provides an insight into PROX1's function in HCC progression and the potential therapeutic application of anti‐IL‐8 antibody in high PROX1 expression HCC patients. (Hepatology 2017;66:1894–1909)

中文翻译：

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Prospero 相关同源框 1 通过选择性激活 IL-8 表达驱动肝细胞癌的血管生成

血管生成已被证明在肝细胞癌 (HCC) 的进展中起重要作用。然而，HCC 血管生成的分子机制尚不清楚。在这项研究中，Prospero 相关同源框 1 (PROX1) 被鉴定为 HCC 细胞系和组织中的一种新型促血管生成因子。在 HCC 组织中发现 PROX1 水平与微血管密度之间存在很强的正相关。抑制 HCC 细胞中 PROX1 的表达显着抑制了人血管内皮细胞的体外毛细管形成和 HCC 的体内血管生成，而 HCC 细胞中 PROX1 的过度表达会产生相反的效果。PROX1 和核因子 κB p65 表达水平在 HCC 组织和细胞系中均呈正相关。PROX1 通过募集泛素特异性蛋白酶 7 来阻止 p65 泛素化，从而增强 p65 的核积累并稳定 p65。因此，PROX1 激活核因子 κB 信号并通过表观遗传刺激 IL-8 启动子选择性地促进促血管生成白细胞介素 8 (IL-8) 的表达。最后，抗 IL-8 单克隆抗体可以有效抑制肿瘤异种移植小鼠中高 PROX1 表达的 HCC 的进展。结论：我们已经确定 PROX1 是 HCC 血管生成的关键启动子；我们的研究深入了解了 PROX1 在 HCC 进展中的功能以及抗 IL-8 抗体在 PROX1 高表达 HCC 患者中的潜在治疗应用。（肝病学 2017；66：1894-1909）PROX1 激活核因子 κB 信号并通过表观遗传刺激 IL-8 启动子选择性地促进促血管生成白细胞介素 8 (IL-8) 的表达。最后，抗 IL-8 单克隆抗体可以有效抑制肿瘤异种移植小鼠中高 PROX1 表达的 HCC 的进展。结论：我们已经确定 PROX1 是 HCC 血管生成的关键启动子；我们的研究深入了解了 PROX1 在 HCC 进展中的功能以及抗 IL-8 抗体在 PROX1 高表达 HCC 患者中的潜在治疗应用。（肝病学 2017；66：1894-1909）PROX1 激活核因子 κB 信号并通过表观遗传刺激 IL-8 启动子选择性地促进促血管生成白细胞介素 8 (IL-8) 的表达。最后，抗 IL-8 单克隆抗体可以有效抑制肿瘤异种移植小鼠中高 PROX1 表达的 HCC 的进展。结论：我们已经确定 PROX1 是 HCC 血管生成的关键启动子；我们的研究深入了解了 PROX1 在 HCC 进展中的功能以及抗 IL-8 抗体在 PROX1 高表达 HCC 患者中的潜在治疗应用。（肝病学 2017；66：1894-1909）抗 IL-8 单克隆抗体可以有效抑制肿瘤异种移植小鼠中高 PROX1 表达的 HCC 的进展。结论：我们已经确定 PROX1 是 HCC 血管生成的关键启动子；我们的研究深入了解了 PROX1 在 HCC 进展中的功能以及抗 IL-8 抗体在 PROX1 高表达 HCC 患者中的潜在治疗应用。（肝病学 2017；66：1894-1909）抗 IL-8 单克隆抗体可以有效抑制肿瘤异种移植小鼠中高 PROX1 表达的 HCC 的进展。结论：我们已经确定 PROX1 是 HCC 血管生成的关键启动子；我们的研究深入了解了 PROX1 在 HCC 进展中的功能以及抗 IL-8 抗体在 PROX1 高表达 HCC 患者中的潜在治疗应用。（肝病学 2017；66：1894-1909）