Congenital hepatic fibrosis (CHF), a genetic disease caused by mutations in the polycystic kidney and hepatic disease 1 (PKHD1) gene, encoding for the protein fibrocystin/polyductin complex, is characterized by biliary dysgenesis, progressive portal fibrosis, and a protein kinase A–mediated activating phosphorylation of β‐catenin at Ser675. Biliary structures of Pkhd1del4/del4 mice, a mouse model of CHF, secrete chemokine (C‐X‐C motif) ligand 10 (CXCL10), a chemokine able to recruit macrophages. The aim of this study was to clarify whether CXCL10 plays a pathogenetic role in disease progression in CHF/Caroli disease and to understand the mechanisms leading to increased CXCL10 secretion. We demonstrate that treatment of Pkhd1del4/del4 mice for 3 months with AMG‐487, an inhibitor of CXC chemokine receptor family 3, the cognate receptor of CXCL10, reduces the peribiliary recruitment of alternative activated macrophages (cluster of differentiation 45+F4/80+ cells), spleen size, liver fibrosis (sirius red), and cyst growth (cytokeratin 19–positive area), consistent with a pathogenetic role of CXCL10. Furthermore, we show that in fibrocystin/polyductin complex–defective cholangiocytes, isolated from Pkhd1del4/del4 mice, CXCL10 production is mediated by Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3 in response to interleukin 1beta (IL‐1β) and β‐catenin. Specifically, IL‐1β promotes signal transducer and activator of transcription 3 phosphorylation, whereas β‐catenin promotes its nuclear translocation. Increased pro‐IL‐1β was regulated by nuclear factor kappa‐light‐chain‐enhancer of activated B cells, and increased secretion of active IL‐1β was mediated by the activation of Nod‐like receptors, pyrin domain containing 3 inflammasome (increased expression of caspase 1 and Nod‐like receptors, pyrin domain containing 3). Conclusion: In fibrocystin/polyductin complex–defective cholangiocytes, β‐catenin and IL‐1β are responsible for signal transducer and activator of transcription 3–dependent secretion of CXCL10; in vivo experiments show that the CXCL10/CXC chemokine receptor family 3 axis prevents the recruitment of macrophages, reduces inflammation, and halts the progression of the disease; the increased production of IL‐1β highlights the autoinflammatory nature of CHF and may open novel therapeutic avenues. (Hepatology 2018;67:1903‐1919).

中文翻译：

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β-连环蛋白和 IL-1β 依赖性 CXCL10 的产生驱动先天性肝纤维化小鼠模型的疾病进展

先天性肝纤维化 (CHF) 是一种由多囊肾和肝病 1 (PKHD1) 基因突变引起的遗传疾病，编码蛋白纤维囊肿蛋白/聚导管蛋白复合物，其特征是胆道发育不全、进行性门脉纤维化和蛋白激酶 A -介导的 β-连环蛋白在 Ser675 处激活磷酸化。Pkhd1del4/del4 小鼠（一种 CHF 小鼠模型）的胆管结构分泌趋化因子（C-X-C 基序）配体 10（CXCL10），这是一种能够招募巨噬细胞的趋化因子。本研究的目的是阐明 CXCL10 是否在 CHF/Caroli 病的疾病进展中起致病作用，并了解导致 CXCL10 分泌增加的机制。我们证明了用 AMG-487（CXC 趋化因子受体家族 3 的抑制剂，CXCL10 的同源受体）治疗 Pkhd1del4/del4 小鼠 3 个月，减少替代活化巨噬细胞的胆周募集（分化簇 45+F4/80+ 细胞）、脾脏大小、肝纤维化（天狼星红）和囊肿生长（细胞角蛋白 19 阳性区域），与 CXCL10 的致病作用一致。此外，我们表明，在从 Pkhd1del4/del4 小鼠分离的纤维囊肿蛋白/多管蛋白复合物缺陷胆管细胞中，CXCL10 的产生是由 Janus 激酶/信号转导器和转录激活因子 3 介导的，以响应白细胞介素 1β（IL-1β）和 β-连环蛋白. 具体而言，IL-1β 促进信号转导和转录激活因子 3 磷酸化，而 β-catenin 促进其核易位。增加的 pro-IL-1β 受活化 B 细胞的核因子κ-轻链增强子的调节，活性 IL-1β 的分泌增加是通过激活 Nod 样受体、含有 3 个炎性体的 pyrin 结构域（caspase 1 和 Nod 样受体、含有 3 个 pyrin 结构域的表达增加）介导的。结论：在纤维囊肿蛋白/聚导管蛋白复合物缺陷的胆管细胞中，β-catenin 和 IL-1β 负责信号转导和 CXCL10 转录 3 依赖性分泌的激活因子；体内实验表明，CXCL10/CXC 趋化因子受体家族 3 轴可阻止巨噬细胞的募集、减少炎症并阻止疾病的进展；IL-1β 产生的增加突出了 CHF 的自身炎症性质，并可能开辟新的治疗途径。（肝病学 2018；67：1903-1919）。pyrin 结构域包含 3 个炎性体（caspase 1 和 Nod 样受体的表达增加，pyrin 结构域包含 3）。结论：在纤维囊肿蛋白/聚导管蛋白复合物缺陷的胆管细胞中，β-catenin 和 IL-1β 负责信号转导和 CXCL10 转录 3 依赖性分泌的激活因子；体内实验表明，CXCL10/CXC 趋化因子受体家族 3 轴可阻止巨噬细胞的募集、减少炎症并阻止疾病的进展；IL-1β 产生的增加突出了 CHF 的自身炎症性质，并可能开辟新的治疗途径。（肝病学 2018；67：1903-1919）。pyrin 结构域包含 3 个炎性体（caspase 1 和 Nod 样受体的表达增加，pyrin 结构域包含 3）。结论：在纤维囊肿蛋白/聚导管蛋白复合物缺陷的胆管细胞中，β-catenin 和 IL-1β 负责信号转导和 CXCL10 转录 3 依赖性分泌的激活因子；体内实验表明，CXCL10/CXC 趋化因子受体家族 3 轴可阻止巨噬细胞的募集、减少炎症并阻止疾病的进展；IL-1β 产生的增加突出了 CHF 的自身炎症性质，并可能开辟新的治疗途径。（肝病学 2018；67：1903-1919）。β-catenin 和 IL-1β 负责信号转导和 CXCL10 转录 3 依赖性分泌的激活剂；体内实验表明，CXCL10/CXC 趋化因子受体家族 3 轴可阻止巨噬细胞的募集、减少炎症并阻止疾病的进展；IL-1β 产生的增加突出了 CHF 的自身炎症性质，并可能开辟新的治疗途径。（肝病学 2018；67：1903-1919）。β-catenin 和 IL-1β 负责信号转导和 CXCL10 转录 3 依赖性分泌的激活剂；体内实验表明，CXCL10/CXC 趋化因子受体家族 3 轴可阻止巨噬细胞的募集、减少炎症并阻止疾病的进展；IL-1β 产生的增加突出了 CHF 的自身炎症性质，并可能开辟新的治疗途径。（肝病学 2018；67：1903-1919）。