Human endogenous retroviruses (HERVs) make up 8% of the human genome. The HERV type K (HERV-K) HML-2 (HK2) family contains proviruses that are the most recent entrants into the human germ line and are transcriptionally active. In HIV-1 infection and cancer, HK2 genes produce retroviral particles that appear to be infectious, yet the replication capacity of these viruses and potential pathogenicity has been difficult to ascertain. In this report, we screened the efficacy of commercially available reverse transcriptase inhibitors (RTIs) at inhibiting the enzymatic activity of HK2 RT and HK2 genomic replication. Interestingly, only one provirus, K103, was found to encode a functional RT among those examined. Several nucleoside analogue RTIs (NRTIs) blocked K103 RT activity and consistently inhibited the replication of HK2 genomes. The NRTIs zidovudine (AZT), stavudine (d4T), didanosine (ddI), and lamivudine (3TC), and the nucleotide RTI inhibitor tenofovir (TDF), show efficacy in blocking K103 RT. HIV-1-specific nonnucleoside RTIs (NNRTIs), protease inhibitors (PIs), and integrase inhibitors (IIs) did not affect HK2, except for the NNRTI etravirine (ETV). The inhibition of HK2 infectivity by NRTIs appears to take place at either the reverse transcription step of the viral genome prior to HK2 viral particle formation and/or in the infected cells. Inhibition of HK2 by these drugs will be useful in suppressing HK2 infectivity if these viruses prove to be pathogenic in cancer, neurological disorders, or other diseases associated with HK2. The present studies also elucidate a key aspect of the life cycle of HK2, specifically addressing how they do, and/or did, replicate.

IMPORTANCE Endogenous retroviruses are relics of ancestral virus infections in the human genome. The most recent of these infections was caused by HK2. While HK2 often remains silent in the genome, this group of viruses is activated in HIV-1-infected and cancer cells. Recent evidence suggests that these viruses are infectious, and the potential exists for HK2 to contribute to disease. We show that HK2, and specifically the enzyme that mediates virus replication, can be inhibited by a panel of drugs that are commercially available. We show that several drugs block HK2 with different efficacies. The inhibition of HK2 replication by antiretroviral drugs appears to occur in the virus itself as well as after infection of cells. Therefore, these drugs might prove to be an effective treatment by suppressing HK2 infectivity in diseases where these viruses have been implicated, such as cancer and neurological syndromes.

人类内源性逆转录病毒（HERV）占人类基因组的8％。HERV K型（HERV-K）HML-2（HK2）家族包含前病毒，它们是人类种系中的最新成员，并且具有转录活性。在HIV-1感染和癌症中，HK2基因产生的逆转录病毒颗粒似乎具有传染性，但是很难确定这些病毒的复制能力和潜在的致病性。在此报告中，我们筛选了市售逆转录酶抑制剂（RTIs）抑制HK2 RT和HK2基因组复制的酶活性的功效。有趣的是，在所检查的那些中，仅发现一种前病毒K103编码功能性RT。几个核苷类似物RTI（NRTIs）阻断了K103 RT的活性，并始终抑制HK2基因组的复制。NRTIs齐多夫定（AZT），司他夫定（d4T），去羟肌苷（ddI）和拉米夫定（3TC）以及核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）具有阻断K103 RT的功效。HIV-1特异的非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。司他夫定（d4T），去羟肌苷（ddI）和拉米夫定（3TC）以及核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）均显示出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。司他夫定（d4T），去羟肌苷（ddI）和拉米夫定（3TC）以及核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）均显示出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。拉米夫定（3TC）和核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）表现出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。拉米夫定（3TC）和核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）表现出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）表现出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。核苷酸RTI抑制剂替诺福韦（TDF）表现出阻断K103 RT的功效。HIV-1特异性非核苷RTIs（NNRTIs），蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除了NNRTI etravirine（ETV）外均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除NNRTI依曲韦林（ETV）外，均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。蛋白酶抑制剂（PIs）和整合酶抑制剂（IIs）除NNRTI依曲韦林（ETV）外，均不影响HK2。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。NRTIs对HK2感染性的抑制似乎发生在HK2病毒颗粒形成之前和/或在感染细胞中的病毒基因组的逆转录步骤中。如果这些病毒被证明在癌症，神经系统疾病或其他与HK2相关的疾病中具有致病性，则这些药物对HK2的抑制作用将有助于抑制HK2的感染性。本研究还阐明了HK2生命周期的关键方面，特别是解决它们如何复制和/或复制的问题。

重要性内源性逆转录病毒是人类基因组中祖传病毒感染的遗物。这些感染中的最新感染是由HK2引起的。虽然HK2在基因组中通常保持沉默，但是这组病毒在感染HIV-1的癌细胞中被激活。最近的证据表明，这些病毒具有传染性，HK2可能会导致疾病。我们显示，HK2，尤其是介导病毒复制的酶，可以被一组可商购的药物抑制。我们显示了几种药物以不同的功效阻断HK2。抗逆转录病毒药物对HK2复制的抑制作用似乎发生在病毒本身以及感染细胞后。所以，