Covalently closed circular DNA of hepatitis B virus (HBV) is critical for viral persistence in vivo. We recently reported a technique involving recombinant covalently closed circular DNA (rcccDNA) of HBV by site‐specific DNA recombination. Using hydrodynamic injection, rcccDNA induces a temporarily prolonged HBV antigenemia in immunocompetent mice, similar to acute resolving HBV infection. In this study, we simulated the pathophysiological impact of chronic hepatitis to reproduce rcccDNA persistence in mouse models. We showed that rcccDNA achieved long‐lasting persistence in the presence of a compromised immune response or when transcriptional activity was repressed. To closely mimic chronic hepatitis, we used a replication‐defective recombinant adenoviral vector to deliver rcccDNA to the liver, which led to prominent HBV persistence throughout the experiment duration (>62 weeks) in transgenic mice expressing Cre recombinase under the albumin promoter. A sustained necroinflammatory response and fibrosis were identified in mouse livers, with dysplastic lesions commonly seen during the late stage of viral persistence, analogous to the progressive pathology of clinical chronic hepatitis. Conclusion: rcccDNA was intrinsically stable in vivo, enabling long‐term persistence in the context of chronic hepatitis, and viral persistence, in turn, may promote progression of chronic liver disease; our study also presented a surrogate model of HBV cccDNA persistence in mice that could advance our understanding of the pathogenesis of chronic hepatitis B. (Hepatology 2018;67:56‐70).

中文翻译：

---

乙型肝炎病毒的重组 cccDNA 在小鼠模型中诱导慢性肝炎病毒的长期持续存在

乙型肝炎病毒 (HBV) 的共价闭合环状 DNA 对病毒在体内的持久性至关重要。我们最近报道了一项涉及通过位点特异性 DNA 重组重组 HBV 共价闭合环状 DNA (rcccDNA) 的技术。使用流体动力学注射，rcccDNA 在免疫活性小鼠中诱导暂时延长的 HBV 抗原血症，类似于急性解决 HBV 感染。在这项研究中，我们模拟了慢性肝炎的病理生理影响，以在小鼠模型中重现 rcccDNA 的持久性。我们发现 rcccDNA 在免疫反应受损或转录活性受到抑制的情况下实现了持久的持久性。为了密切模拟慢性肝炎，我们使用复制缺陷型重组腺病毒载体将 rcccDNA 递送至肝脏，这导致在白蛋白启动子下表达 Cre 重组酶的转基因小鼠在整个实验持续时间（> 62 周）中显着的 HBV 持续存在。在小鼠肝脏中发现了持续的坏死性炎症反应和纤维化，在病毒持续存在的后期常见发育不良病变，类似于临床慢性肝炎的进行性病理。结论：rcccDNA在体内本质上是稳定的，可以在慢性肝炎的背景下长期持续存在，而病毒的持续存在又可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。62 周）在白蛋白启动子下表达 Cre 重组酶的转基因小鼠中。在小鼠肝脏中发现了持续的坏死性炎症反应和纤维化，在病毒持续存在的后期常见发育不良病变，类似于临床慢性肝炎的进行性病理。结论：rcccDNA在体内本质上是稳定的，可以在慢性肝炎的背景下长期持续存在，而病毒的持续存在又可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。62 周）在白蛋白启动子下表达 Cre 重组酶的转基因小鼠中。在小鼠肝脏中发现了持续的坏死性炎症反应和纤维化，在病毒持续存在的后期常见发育不良病变，类似于临床慢性肝炎的进行性病理。结论：rcccDNA在体内本质上是稳定的，可以在慢性肝炎的背景下长期持续存在，而病毒的持续存在又可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。在病毒持续晚期常见的发育不良病变，类似于临床慢性肝炎的进行性病理。结论：rcccDNA在体内本质上是稳定的，可以在慢性肝炎的背景下长期持续存在，而病毒的持续存在又可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。在病毒持续晚期常见的发育不良病变，类似于临床慢性肝炎的进行性病理。结论：rcccDNA在体内本质上是稳定的，可以在慢性肝炎的背景下长期持续存在，而病毒的持续存在又可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。可能促进慢性肝病的进展；我们的研究还提出了一种小鼠 HBV cccDNA 持久性的替代模型，可以促进我们对慢性乙型肝炎发病机制的理解。 (Hepatology 2018;67:56-70)。