Increased expression of the c-jun transcription factor occurs in a variety of human neuropathies and is critical in promoting Schwann cell (SC) dedifferentiation and loss of the myelinated phenotype. Using cell culture models, we previously identified KU-32 as a novobiocin-based C-terminal heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitor that decreased c-jun expression and the extent of demyelination. Additional chemical optimization has yielded KU-596 as a neuroprotective novologue whose mechanistic efficacy to improve a metabolic neuropathy requires the expression of Hsp70. The current study examined whether KU-596 therapy could decrease c-jun expression and improve motor function in an inducible transgenic model of a SC-specific demyelinating neuropathy (MPZ-Raf mice). Treating MPZ-Raf mice with tamoxifen activates the MAPK kinase pathway, increases c-jun expression and produces a profound demyelinating neuropathy characterized by a loss of motor function and paraparesis. KU-596 therapy did not interfere with MAPK activation but reduced c-jun expression, significantly improved motor performance, and ameliorated the extent of peripheral nerve demyelination in both prevention and intervention studies. Hsp70 was necessary for the drug’s neuroprotective efficacy since MPZ-Raf × Hsp70 knockout mice did not respond to KU-596 therapy. Collectively, our data indicate that modulating Hsp70 may provide a novel therapeutic approach to attenuate SC c-jun expression and ameliorate the onset of certain demyelinating neuropathies in humans.

中文翻译：

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靶向热休克蛋白70改善c-Jun表达并改善脱髓鞘性神经病

c-jun转录因子的表达增加发生在多种人类神经病中，并且对于促进雪旺细胞（SC）去分化和髓鞘表型的丧失至关重要。使用细胞培养模型，我们先前将KU-32确定为一种基于新霉素的C端热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂，可降低c-jun表达和脱髓鞘程度。附加的化学优化产生了KU-596，它是一种神经保护性的创新药，其改善代谢性神经病的机制功效需要Hsp70的表达。目前的研究检查了KU-596治疗是否可以在可诱导SC的脱髓鞘性神经病（MPZ-Raf小鼠）转基因模型中降低c-jun表达并改善运动功能。用他莫昔芬治疗MPZ-Raf小鼠会激活MAPK激酶途径，增加c-jun表达并产生以运动功能丧失和轻瘫为特征的深刻的脱髓鞘性神经病。在预防和干预研究中，KU-596治疗不干扰MAPK活化，但降低c-jun表达，显着改善运动表现，并改善了周围神经脱髓鞘的程度。Hsp70是该药的神经保护功效所必需的，因为MPZ-Raf×Hsp70基因敲除小鼠对KU-596治疗无反应。总体而言，我们的数据表明调节Hsp70可能提供一种新颖的治疗方法，以减轻SC c-jun表达并改善人类某些脱髓鞘神经病的发作。在预防和干预研究中，KU-596治疗不干扰MAPK活化，但降低c-jun表达，显着改善运动表现，并改善了周围神经脱髓鞘的程度。Hsp70是该药的神经保护功效所必需的，因为MPZ-Raf×Hsp70基因敲除小鼠对KU-596治疗无反应。总体而言，我们的数据表明调节Hsp70可能提供一种新颖的治疗方法，以减轻SC c-jun表达并改善人类某些脱髓鞘神经病的发作。在预防和干预研究中，KU-596治疗不干扰MAPK活化，但降低c-jun表达，显着改善运动表现，并改善了周围神经脱髓鞘的程度。Hsp70是该药的神经保护功效所必需的，因为MPZ-Raf×Hsp70基因敲除小鼠对KU-596治疗无反应。总体而言，我们的数据表明调节Hsp70可能提供一种新颖的治疗方法，以减轻SC c-jun表达并改善人类某些脱髓鞘神经病的发作。Hsp70是该药的神经保护功效所必需的，因为MPZ-Raf×Hsp70基因敲除小鼠对KU-596治疗无反应。总体而言，我们的数据表明调节Hsp70可能提供一种新颖的治疗方法，以减轻SC c-jun表达并改善人类某些脱髓鞘性神经病的发作。Hsp70是该药的神经保护功效所必需的，因为MPZ-Raf×Hsp70基因敲除小鼠对KU-596治疗无反应。总体而言，我们的数据表明调节Hsp70可能提供一种新颖的治疗方法，以减轻SC c-jun表达并改善人类某些脱髓鞘性神经病的发作。