Kaposi sarcoma–associated herpes virus (KSHV) is the etiologic agent of several malignancies, including Kaposi sarcoma and primary effusion lymphoma (PEL), which preferentially arise in HIV+ patients and lack effective treatment. Sphingosine kinase 2 (SphK2) is a key factor within sphingolipid metabolism, responsible for the conversion of proapoptotic ceramides to antiapoptotic sphingosine-1-phosphate (S1P). We have previously demonstrated that targeting SphK2 using a novel selective inhibitor, ABC294640, leads to the accumulation of intracellular ceramides and induces apoptosis in KSHV-infected primary endothelial cells and PEL tumor cells but not in uninfected cells. In this study, we found that ABC294640 induces autophagic death instead of apoptosis in a KSHV long-term–infected immortalized endothelial cell-line, TIVE-LTC, but not in uninfected TIVE cells, through the upregulation of LC3B protein. Transcriptomic analysis indicates that many genes related to cellular stress responses, cell cycle/proliferation, and cellular metabolic process are altered in TIVE-LTC exposed to ABC294640. One of the candidates, Egr-1, was found to directly regulate LC3B expression and was required for the ABC294640-induced autophagic death. By using a Kaposi sarcoma–like nude mice model with TIVE-LTC, we found that ABC294640 treatment significantly suppressed KSHV-induced tumor growth in vivo, which indicates that targeting sphingolipid metabolism, especially SphK2, may represent a promising therapeutic strategy against KSHV-related malignancies. Mol Cancer Ther; 16(12); 2724–34. ©2017 AACR.

中文翻译：

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ABC294640，一种新型鞘氨醇激酶 2 抑制剂诱导致癌病毒感染的细胞自噬性死亡并抑制肿瘤生长

卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 是多种恶性肿瘤的病原体，包括卡波西肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤 (PEL)，它们优先出现在 HIV+ 患者中并且缺乏有效治疗。鞘氨醇激酶 2 (SphK2) 是鞘脂代谢中的关键因素，负责将促凋亡神经酰胺转化为抗凋亡的 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)。我们之前已经证明，使用新型选择性抑制剂 ABC294640 靶向 SphK2 会导致细胞内神经酰胺的积累，并在 KSHV 感染的原代内皮细胞和 PEL 肿瘤细胞中诱导细胞凋亡，但不会在未感染的细胞中诱导细胞凋亡。在这项研究中，我们发现 ABC294640 在 KSHV 长期感染的永生化内皮细胞系 TIVE-LTC 中诱导自噬性死亡而不是细胞凋亡，但不是在未感染的 TIVE 细胞中，通过 LC3B 蛋白的上调。转录组学分析表明，在暴露于 ABC294640 的 TIVE-LTC 中，许多与细胞应激反应、细胞周期/增殖和细胞代谢过程相关的基因发生了改变。其中一个候选物 Egr-1 被发现直接调节 LC3B 表达，并且是 ABC294640 诱导的自噬性死亡所必需的。通过使用具有 TIVE-LTC 的卡波西肉瘤样裸鼠模型，我们发现 ABC294640 治疗显着抑制了 KSHV 诱导的体内肿瘤生长，这表明靶向鞘脂代谢，尤其是 SphK2，可能代表了一种有希望的针对 KSHV 相关的治疗策略。恶性肿瘤。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。转录组学分析表明，在暴露于 ABC294640 的 TIVE-LTC 中，许多与细胞应激反应、细胞周期/增殖和细胞代谢过程相关的基因发生了改变。其中一个候选物 Egr-1 被发现直接调节 LC3B 表达，并且是 ABC294640 诱导的自噬性死亡所必需的。通过使用具有 TIVE-LTC 的卡波西肉瘤样裸鼠模型，我们发现 ABC294640 治疗显着抑制了 KSHV 诱导的体内肿瘤生长，这表明靶向鞘脂代谢，尤其是 SphK2，可能代表了一种有希望的针对 KSHV 相关的治疗策略。恶性肿瘤。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。转录组学分析表明，在暴露于 ABC294640 的 TIVE-LTC 中，许多与细胞应激反应、细胞周期/增殖和细胞代谢过程相关的基因发生了改变。其中一个候选物 Egr-1 被发现直接调节 LC3B 表达，并且是 ABC294640 诱导的自噬性死亡所必需的。通过使用具有 TIVE-LTC 的卡波西肉瘤样裸鼠模型，我们发现 ABC294640 治疗显着抑制了 KSHV 诱导的体内肿瘤生长，这表明靶向鞘脂代谢，尤其是 SphK2，可能代表了一种有希望的针对 KSHV 相关的治疗策略。恶性肿瘤。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。Egr-1 被发现直接调节 LC3B 表达，并且是 ABC294640 诱导的自噬性死亡所必需的。通过使用具有 TIVE-LTC 的卡波西肉瘤样裸鼠模型，我们发现 ABC294640 治疗显着抑制了 KSHV 诱导的体内肿瘤生长，这表明靶向鞘脂代谢，尤其是 SphK2，可能代表了一种有希望的针对 KSHV 相关的治疗策略。恶性肿瘤。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。Egr-1 被发现直接调节 LC3B 表达，并且是 ABC294640 诱导的自噬性死亡所必需的。通过使用具有 TIVE-LTC 的卡波西肉瘤样裸鼠模型，我们发现 ABC294640 治疗显着抑制了 KSHV 诱导的体内肿瘤生长，这表明靶向鞘脂代谢，尤其是 SphK2，可能代表了一种有希望的针对 KSHV 相关的治疗策略。恶性肿瘤。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。可能代表了一种针对 KSHV 相关恶性肿瘤的有希望的治疗策略。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。可能代表了一种针对 KSHV 相关恶性肿瘤的有希望的治疗策略。摩尔癌症治疗; 16(12); 2724-34。©2017 AACR。