生活中那些行为会导致酒精相关性肝硬化和肝癌？一文告诉你答案
据估计，2019年全球四分之一的肝硬化死亡和五分之一的肝癌死亡与酒精有关。2010年至2019年，酒精是肝癌死亡人数增长第二快的原因。与其他肝病病因相比，酒精相关性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者往往出现晚期肿瘤，这至少部分与诊断较晚和HCC筛查机会有限有关。
酒精相关性肝病包括一系列疾病，包括酒精相关性脂肪肝、脂肪性肝炎，最后是肝硬化。尽管大多数经常大量饮酒的人都会患上与酒精相关的脂肪肝，但只有一小部分人会发展为肝硬化或癌症，这表明遗传和环境因素在决定对晚期肝病的易感性方面发挥着重要作用。
酒精相关性肝硬化和肝癌的危险因素包括性别、肥胖、糖尿病、饮酒方式和程度、吸烟、遗传易感性和肠道微生物失调。（图1）
图1 酒精相关性肝硬化和酒精性HCC的危险因素
01
性别
与男性相比，女性更容易受到由酒精引起的肝损伤。与每周仅摄入12g酒精相比，每周摄入酒精≥100g的女性肝硬化风险显著增加。但由于男性饮酒量大幅增加，因此全球范围内，男性与酒精相关肝癌的发病率及ASDR均高于女性。
02
肥胖
肥胖不仅是肝硬化的主要危险因素外，也是肝癌的独立危险因素。研究表明，酒精与肥胖之间存在协同作用，会增加HCC的发病风险，身体质量指数（Body Mass Index，BMI）每增加一个单位，风险就会相应增高。
03
糖尿病
葡萄糖对肝星状细胞具有促纤维化作用，且会诱导慢性炎症，因此2型糖尿病是发生肝硬化的危险因素。2型糖尿病的存在会使酒精相关性肝硬化患者患HCC的风险增加约50%。应努力对酗酒者进行糖尿病筛查，以确定肝硬化和肝癌风险较高的患者。
04
饮酒方式和程度
无论饮酒程度如何，女性的肝硬化风险呈指数级增加，而男性的风险仅在每天饮酒量＞12克时增加。与每周饮酒2-4天的男性相比，每天饮酒的男性患酒精相关肝硬化的风险更高。与餐外饮酒相比，进餐时饮酒肝硬化风险更低，因为随餐饮酒可能会导致胃排空延迟和肠道吸收速度减慢，从而导致血液酒精浓度降低。
05
吸烟
吸烟可能会通过烟碱乙酰胆碱受体激活肝星状细胞，从而增加晚期肝纤维化和肝硬化的风险。此外，吸烟会导致4-氨基联苯-DNA的形成，从而增加患HCC的风险。
06
遗传易感性
越来越多的证据表明，酒精相关性肝病和酒精相关性HCC的发生受到遗传因素的影响。酒精相关性HCC与ARID1A、CTNNB1、SMARCA2和TERT体细胞突变相关。
07
肠道微生物失调
酒精会破坏肠道屏障，使患者容易出现肠道菌群失调，并导致内毒素和炎症细胞因子涌入肝脏。在早期 HCC 患者中，产生丁酸盐的菌群的水平下降，而产生脂多糖(LPS)的克雷伯菌属和嗜血杆菌属的水平则增加。保护肠道屏障的细菌减少，输送到肝脏的LPS增加会激活NF-κB通路，从而提升促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）的水平，并引发肝癌。
总结
酒精是全球肝硬化的主要原因之一，占肝硬化死亡人数的1/4，肝癌死亡人数的1/5。发生肝硬化和肝癌的危险因素包括饮酒程度、性别、年龄、肥胖、糖尿病、遗传和肠道微生物失调。需要采取措施减缓酒精消费的上升趋势，以减轻酒精相关性肝硬化和肝癌的负担。
参考文献：
Huang DQ, Mathurin P, Cortez-Pinto H, Loomba R. Global epidemiology of alcohol-associated cirrhosis and HCC: trends, projections and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan;20(1):37-49.
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