大咖云集 | 深入解析嗜酸性粒细胞，谱写哮喘生物制剂时代新篇章

支气管哮喘（简称哮喘）是最常见的慢性炎症性疾病之一，不断升高的患病率给社会和个人带来了较大负担^[1]。根据流行病学资料显示，我国哮喘的总患病率为4.2%^[2]，中国成年人中约有4570万哮喘患者，其中重度哮喘占比7.1%^[3]。我国成人重度哮喘多中心研究（C-BIOPRED）显示我国重度哮喘患者中嗜酸性粒细胞表型占比高达76.8%^[4]。其中，嗜酸性粒细胞型重度哮喘（SEA）是重度哮喘的重要表型。

嗜酸粒细胞（EOS）在哮喘气道炎症中发挥主导作用，在重度哮喘的发病过程中也扮演了关键角色，及时诊断嗜酸粒细胞表型有助于SEA患者精准靶向治疗，减轻患者疾病负担。为深入解析EOS与重度哮喘的关系，助力个性化诊疗策略的提出，进而改善患者的生活质量，2024年3月29日，“EOS培训班之重度哮喘会议”于杭州举行。

本次会议邀请了浙江大学医学院附属第二医院沈华浩教授、李雯教授、黄华琼教授，浙江大学医学院应颂敏教授、广州医科大学附属第一医院赖克方教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授、首都医科大学附属北京朝阳医院黄克武教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院刘辉国教授、中日友好医院苏楠教授等众多国内顶尖的哮喘研究专家，共同分享新近研究成果，深入探讨EOS与重度哮喘的关系，揭示靶向嗜酸性粒细胞的生物治疗能给患者带来的充分获益。

图1与会专家合照

沈华浩教授在开场致辞中表示，哮喘作为常见的慢性呼吸疾病之一，严重威胁人民健康，已成为全球性公共卫生问题。他衷心希望此次形式新颖的会议能够成为大家共同前进的起点，在携手并进中，为重度哮喘的临床诊疗贡献更多的智慧和力量，也为哮喘患者带来更好的治疗和生活。

图2沈华浩教授开场致辞

应颂敏教授通过“重新认识EOS”“再认识EOS与哮喘的关系”“EOS在重度哮喘管理中的作用”三个话题，层层深入，解析了EOS的前世今生。

图3应颂敏教授

据应颂敏教授介绍，EOS是起源于骨髓的一类先天性免疫细胞，在体内具有调节先天免疫及适应性免疫功能，是炎症和组织损伤的关键因素，参与了哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征、恶性肿瘤等多种疾病^[5,6]。

早在1879年，EOS就作为一种亲酸性染料的“颗粒细胞”被Paul Ehrlich教授发现、确定并命名。应颂敏教授指出，EOS发现至今已持续百年之久，此前沈华浩教授和James Lee教授的研究分别证明了EOS是哮喘发生的充分、必要条件，两者互为因果关系，这些研究的发现使得EOS成为哮喘治疗的重要靶点，为哮喘生物制剂时代的来临埋下伏笔。

由于EOS在免疫炎症反应、哮喘、肿瘤等多种疾病进程中发挥着重要作用，其受到了广泛关注。相关研究认为，EOS在控制“神经调控－抑制EOS的作用－减轻哮喘症状和降低疾病发作频率”这条关键轴中具有关键作用。应颂敏教授遗憾表示，尽管病理状态下的EOS细胞有两类，但目前为止相关定义尚未完全明确，他期待在不久的将来，能够通过更多的研究进一步明确EOS亚群的分类和功能。

值得注意的是，基因编辑技术的进步促进着个性化医疗的发展。应颂敏教授介绍，目前已有多项体外研究提示，EOS缺陷小鼠模型可以正常存活和繁殖。虽然EOS的剔除会导致小鼠出现部分病理生理改变，但总体上相对安全。此外，哮喘相关研究指出，EOS的炎症控制对减少哮喘发作次数和风险至关重要。

在赖克方教授、张旻教授、李雯教授的主持下，各嘉宾分别就“机体中嗜酸性粒细胞的作用及其增多会对人类健康造成哪些不良影响？”“如何从病理机制角度看待EOS在整个哮喘疾病中的影响？”“嗜酸性粒细胞性重度哮喘表型的识别和EOS的检测”等话题展开了自由讨论，并派出代表发言。

图4与会专家热烈讨论中

赖克方教授指出，EOS在骨髓中成熟后迁移至血液、组织，除了哮喘外，还参与全身多种疾病的病理过程，累及皮肤、鼻窦，甚至心血管、胃肠等多个系统。哮喘作为较为常见的EOS相关疾病，EOS所释放的炎性介质会导致哮喘患者气道黏膜损伤、炎细胞浸润、基底膜增厚以及气道高反应等，这意味着EOS几乎参与了哮喘的所有主要发病环节。

图5赖克方教授代表发言

赖克方教授强调，EOS增高对哮喘的发生、发展都有非常显著的影响，反映哮喘的严重状态。研究显示，相较非嗜酸表型，EOS表型的重度哮喘患者急性发作更频繁、肺功能更差、合并症更多、医疗负担更重。

此外，赖克方教授表示，相较于以往的国内学术会议，本次会议中专门有一项关于EOS的讨论环节是非常少见的。对于与会嘉宾而言，新颖的会议形式带来的不仅是别具一格的体验，更是在各抒己见的火花碰撞中， 见证学术会议的“美美与共，天下大同”。

哮喘最重要的病理学改变是气道的慢性炎症，而气道炎症水平与气道高反应性密切相关，是出现临床症状的根本原因。因此，气道炎症的评估，对于更加深入了解哮喘的病理生理改变和特征，指导哮喘的管理，更好地达到哮喘的总体控制目标有着重要的意义。

图6张旻教授代表发言

张旻教授指出，哮喘发病机制涉及多种炎症介质，其中白介素-5（IL-5）是EOS成熟活化中重要的细胞因子，IL-4的主要作用体现在影响EOS迁移方面。哮喘相关的生物标志物包括诱导痰和外周血EOS、呼出气一氧化氮（FeNO）、IgE等，在哮喘诊断中各有作用，但FeNO、IgE仅在部分环节起作用，EOS全程参与哮喘的多个病理过程，是较为关键的指标。此外IL-5R拮抗剂治疗重度哮喘效果显著，进一步证明EOS对哮喘预后的不良影响。

目前EOS表型的重度哮喘定义尚未十分明确。全球哮喘防治倡议（GINA）2023和欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ERS/ATS）指南使用EOS≥150/μL或EOS≥300/μL作为判别SEA的截断值（cut off 值）。

目前EOS检测来源分别为诱导痰EOS、外周血EOS。其中诱导痰技术要求较高，在临床实践中不易广泛开展。外周血EOS较易获得，同时也能很好反映患者气道炎症水平，在哮喘诊疗中更为实用。因此外周血EOS评估EOS型哮喘与痰EOS具有一致性，可成为良好替代标志物。

在SEA识别方面，张旻教授表示，此前相关动物研究数据显示，IL-5或者IL-4等细胞因子的cut-off值很不稳定。大部分医院的临床检测中也发现哮喘患者的细胞因子的cut-off值个体差异大，而血EOS作为生物标记物相对稳定。李雯教授对此表示认可，并提出可同时检测EOS和多种白介素水平进行研究。

赖克方教授指出，理论上IL-5单抗对高IL-5水平患者效果好，但实际上IL-5水平难以检测，且细胞因子检测成本高，这是目前通过检测细胞因子进行诊疗的两大问题。

长期以来，国内外对重度哮喘的定义尚不统一。GINA指南将其定义为尽管有良好的依从性和吸入技术，使用优化的高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）－长效β2受体激动剂（LABA）治疗后仍难以控制，或者当高剂量治疗减少时会发生恶化。符合重度哮喘定义者，预示着患者具有高度的未来风险，即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作和肺功能损害）和药物不良反应的风险。

黄克武教授指出，尽管与西方国家相比，我国重度哮喘患病率较低，但基于我国庞大的人口基数，重度哮喘给社会和个人都带来了较大负担。根据2019流调结果显示，我国成人哮喘患病率占4.2%，全国约有4570万人；其中重度哮喘患者的比例为3.4%-8.3%，人数可高达400万。因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义。

图7黄克武教授

在治疗方面，GINA 2019曾推荐针对中剂量ICS+LABA无法控制的患者，可升级至高剂量ICS+LABA或加生物制剂治疗，2021之后GINA指南则建议优化高剂量ICS+LABA治疗基础上附加生物制剂治疗。黄克武教授表示，既往管理的患者中多因激素使用过多而副作用明显，因此是否每个病人都要升级到最高剂量ICS或口服激素之后才能附加生物制剂仍然是个值得商榷的问题。

此外，黄克武教授强调，EOS在非过敏性通路中作用重要，IL-4/IL-13虽为2型炎症关键，但对EOS影响有限。生物制剂选择需考虑经济负担，本瑞利珠单抗有着起效快，症状改善迅速的独特之处。

在以“SEA的靶向治疗”为主题的讨论环节中，刘辉国教授、苏楠教授、黄华琼教授担任主持，分别就相关话题展开了论述。

鉴于哮喘患者对症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多，规范随访、诊断对于哮喘患者而言意义重大。刘辉国教授表示，重度哮喘不是指患者急性发作时症状严重，而是指规范化治疗仍无法控制病情。

因此在诊断重度哮喘时，需考虑病人是否已接受高剂量ICS+LABA治疗并排除其他因素。同时，通过哮喘控制评分、急性加重次数、肺功能检测及口服激素依赖程度来评估哮喘控制情况。此外，目前相关指南对中剂量ICS的描述较少，刘辉国教授建议，在重度哮喘的指南解读中可考虑纳入中剂量ICS的相关策略。

图8刘辉国教授代表发言

EOS是哮喘病理生理机制中关键的效应细胞，但现有方法无法直接检测支气管肺泡EOS，故以血EOS为参考更为适宜，并且其cut off值为150/μL。有研究指出，血EOS≥150/μL的患者可能对生物制剂治疗反应更佳。刘辉国教授认为，未来可结合更便捷的新技术诱导痰EOS检测来综合判断。血EOS检测时需排除激素干扰，FeNO或特异性IgE升高可辅助判断2型炎症。

近些年来，以抗IL-5R为代表的生物靶向治疗药物为重度哮喘患者带来了新的希望。苏楠教授强调，重度哮喘患者应用生物制剂需选择合适的时机，尽管GINA指南推荐在第5级治疗无效后考虑使用。但临床实践中，需要综合考虑患者的实际情况决定提前至第4级。因为早期治疗可减少气道损伤，提高生活质量，并可能降低后续治疗成本。

图9苏楠教授代表发言

在选择生物制剂的路径中，除了重度哮喘的判定，还需优先依据血EOS对患者分型以精准选择生物制剂^[7]。其中血EOS需要定期、反复检测，并定期随访评估治疗效果，治疗有应答时应继续应用原生物制剂，无应答时需更换生物制剂。

黄华琼教授强调，对于哮喘诊治，简洁明了的生物标志物至关重要。然而，哮喘主要影响气道，外周血中的生物标志物可能难以检测。因此，目前我们应综合使用EOS、FeNO、IgE等经济可行的指标来选择生物制剂，积累经验，进行精准治疗。同时，还需考虑病人意愿、经济及医保等因素。

图10黄华琼教授代表发言

IL-5是EOS在骨髓中分化、生成以及在体内增殖过程中最重要的细胞因子。EOS在SEA中发挥关键作用。作为目前唯一精准靶向EOS的本瑞利珠单抗，不仅能阻断IL-5与EOS表面受体结合从而阻止EOS活化，还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）直接诱导EOS凋亡^[8-11]，其独特机制能够在24小时内快速降低外周血及组织的EOS，显著降低哮喘年急性发作率、改善肺功能、可减少口服糖皮质激素（OCS）及其他背景用药，为患者带来更全面的获益^[12-14]。

讨论环节结束后，与会嘉宾纷纷发表了各自对本次大会的感受及见解。

图11与会嘉宾自由发言

宁夏医科大学总医院侯嘉教授表示，无论是过敏性哮喘，还是非过敏性哮喘，IL-5都是非常重要的炎症细胞因子，因此，抗IL-5R单抗对两种通路的EOS都会良好抑制，对哮喘患者达到良好的临床缓解。

新疆维吾尔自治区中医院白文梅教授认为，IL5在哮喘中起着重要的作用，是EOS成熟活化的关键，并且EOS贯穿整个哮喘疾病中，EOS是导致重度哮喘发病的关键。FeNO和IgE只是下游的产物。因此靶向IL5R可以快速清除EOS，减少急性发作。

桂林医学院附属医院蒋明教授认为，血EOS的检测更方便，同时也能很好地反映患者气道炎症水平，在哮喘诊疗中兼具实用和稳定的特性，表型以EOS≥150/μL作为临界值。

衢州市中医院陈柏竹教授认为，在临床中识别重度哮喘的患者，需要基于症状结合AE史、肺功能等指标全面考虑。对于重度哮喘的患者，临床应该进行分型管理，在2型生物标志物中，根据NEJM杂志以及GINA等推荐，优先根据血EOS进行分型，分型而治。

安徽医科大学第一附属医院闫雪波教授条理清晰地阐述了她的观点：重度哮喘中嗜酸性粒细胞表型占比更高，高达80%。纵观GINA变迁，EOS是重度哮喘评估和治疗指导的主要标志物。GINA 2023推荐外周血EOS≥150/μL可作为评估EOS型重度哮喘和启动生物制剂治疗的指标临界点。

在热烈友好的氛围中，EOS培训班之重度哮喘系列会议落下了帷幕。李雯教授总结指出，嗜酸性粒细胞不仅是人体的免疫细胞的一员，也在哮喘等疾病成为“帮凶”，尤其是在重度哮喘中，嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘占比更高，因此在诊疗实践中，临床医师应格外重视有助于诊断和分型的关键指标——血EOS。同时，确诊为重度哮喘患者后，应基于血EOS评估重度哮喘患者表型并进行精准治疗。

图12李雯教授总结发言

治疗方面，本次会议重点讨论了靶向EOS的生物制剂治疗。GINA2023推荐对于未控制的重度哮喘患者可以在评估重度哮喘表型后，考虑附加生物制剂进行精准靶向治疗。对此，靶向EOS的IL-5R单抗具有“唯一精准靶向，24小时内快速降低EOS，全面控制哮喘”的独特优势。

本次讨论会议深入解析了SEA的诊断、分型和治疗，促进哮喘规范化、精准化诊疗策略改善的同时，奏响哮喘生物制剂时代之歌。

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