T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌伴脑转移患者，快速缩瘤，PFS超24个月
病例抢先看：T-DXd治疗一例HER2阳性晚期胃癌伴脑转移的患者，1周期达PR，PFS超24个月。
2020年胃癌居全球癌症发病率第五位和死亡率第四位，其治疗面临着诸多挑战[1]。尤其对于IV期胃癌患者而言，现有治疗方案仍不能满足其治疗需求，患者生存获益亟待提升。HER2是胃癌治疗的关键靶点，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期胃癌中展现出良好的抗肿瘤活性。基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02研究的重要成果，T-DXd已在日本、美国、欧盟、韩国和新加坡等多个国家和地区获批用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者，为晚期胃癌患者带来了新希望。本次由山东第一医科大学附属肿瘤医院徐敏教授分享一例T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌伴脑转移患者PFS超过24个月的病例[2]，为T-DXd克服胃癌抗HER2治疗耐药性提供了临床依据。
病例介绍
病史：男性患者，49岁，IV期胃贲门腺癌（cT4N2M1），胃镜活检示HER2 IHC3+。
治疗经过：患者于2018年4月开始接受曲妥珠单抗+FOLFOX一线治疗8周期，随后接受曲妥珠单抗维持治疗，疗效评估为PR。2019年10月肝多发转移，二线仍接受曲妥珠单抗+FOLFOX治疗1周期，后转为传统中药治疗。2020年5月，肝转移灶增多，于是三线接受纳武利尤单抗+曲妥珠单抗治疗3周期，后出现吞咽困难和局部深溃疡，治疗中止。2020年7月，肝转移灶扩大，疾病进展。2020年8月，肝转移灶病理显示HER2 IHC3+，患者接受四线吡咯替尼+紫杉醇化疗，同时行经肝动脉化疗栓塞术，共5次。2021年1月，出现多发淋巴结转移和肝转移，五线接受帕博利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇化疗并联合放疗。
2021年4月，患者出现肝转移灶进展和新发脑转移，血液NGS检测显示ERBB2基因扩增（图2A）。接受6.4 mg/kg剂量T-DXd治疗，21天为1个周期，同时联合颅脑转移灶放疗，1周期后疗效评估为PR。由于发生3级骨髓抑制和2级胃肠道相关不良事件以及COVID-19大流行期间医院访视困难，患者于2021年7月开始接受5.4 mg/kg剂量，28天为1个周期的治疗。该方案持续超过一年，治疗期间疗效评估始终为PR，仅出现过1级间质性肺炎。然而，由于患者既往接受过多线治疗，基础状况较差，后经评估因贫血加重于2022年8月停用T-DXd。自2021年4月开始，患者的癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（CA）19-9等肿瘤生物标志物在T-DXd治疗后迅速下降，并始终保持在较低水平，2022年8月停药后也未见CEA和CA19-9水平上升（图2B、2C）。2023年5月出现新发脑转移，PFS超过24个月。
图1. 患者治疗经过及T-DXd治疗前后影像学评估
图2. T-DXd治疗期间的基因检测结果和常见血清肿瘤生物标志物水平的变化。A：2021年4月血液NGS检测显示ERBB2基因拷贝数增加（12.4）；B：CEA水平；C：CA19-9水平。
专家点评
随着ToGA研究首次证实HER2阳性晚期胃癌可以从HER2靶向治疗中获益[3]，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗方案。后续十多年间，其他HER2靶向治疗药物以及曲妥珠单抗跨线治疗在HER2阳性晚期胃癌中的探索均以失败告终，HER2阳性晚期胃癌二线及以后尚无标准治疗方案，患者的临床获益十分有限，亟需突破这一瓶颈。近年来，新型ADC药物以其独特的载荷和卓越的旁观者效应在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的进展。其中，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌治疗领域取得了重大突破，开创了晚期胃癌抗HER2 ADC药物治疗的新格局。
DESTINY-Gastric01研究是一项随机、多中心、开放标签的II期研究，主要队列评估了T-DXd与医生选择的化疗（伊立替康或紫杉醇）在既往接受过≥2线治疗（包括曲妥珠单抗、5-FU和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd组中经独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR为51.3%，化疗组仅为14.3%；T-DXd组的mPFS（5.6个月 vs 3.5个月）和mOS（12.5个月 vs 8.4个月）均显著优于化疗组，且整体安全性良好[4]。基于其显著的生存获益和良好的安全性，目前T-DXd已在日本、美国、欧盟、韩国和新加坡等多个国家和地区获批用于HER2阳性晚期胃癌的治疗。
图3. DESTINY-Gastric01研究设计及主要队列结果
本病例患者为HER2阳性晚期胃癌伴多发肝转移且存在脑转移，接受T-DXd治疗后取得了超过24个月的PFS，且治疗期间整体耐受性良好，从临床实践角度进一步验证了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的显著疗效和安全性。
对DESTINY-Gastric01研究主要队列进行的事后生物标志物分析显示，无论血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中ERBB2基因扩增水平如何，T-DXd均有效，且在ERBB2基因拷贝数>6的患者中mOS高达21.2个月[5]。此外，II期HERALD研究入组了ERBB2基因扩增的晚期实体瘤患者，其中包括2例胃癌患者，经T-DXd治疗后ORR达50%[6]。本病例中患者ERBB2基因拷贝数为12.4，经T-DXd治疗取得的长期获益与既往研究结果一致，从真实世界角度反映了ERBB2基因拷贝数可作为HER2阳性晚期胃癌疗效预测的生物标志物。并且相关研究显示，血浆ctDNA检测HER2扩增与肿瘤组织活检结果的一致性超过90%[7]，提示基于血浆ctDNA的评估能够作为一种替代检测方法，克服组织样本不可及的挑战，帮助患者确定能否接受抗HER2治疗。
图4. DESTINY-Gastric01研究主要队列血浆标本生物标志物分析结果
图5. HERALD研究设计及疗效数据
值得注意的是，既往治疗在一定程度上可能影响了T-DXd的疗效。DESTINY-Gastric01研究的另一项探索性分析评估了既往是否接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对T-DXd疗效的影响，结果表明，无论既往是否接受ICI治疗，T-DXd的疗效获益均优于化疗组[8]。而该病例中患者在经过ICI治疗后对T-DXd表现出积极的反应，这提示既往ICI治疗可能增强T-DXd的有效性。
另外，该患者存在脑转移，目前晚期胃癌伴脑转移患者的有效管理面临着重大挑战。理论上像T-DXd这样的大分子药物穿透血脑屏障（BBB）的可能性较低，但局部放疗和肿瘤侵袭的影响可能会改变BBB的通透性[9]。既往也有研究表明T-DXd对脑转移患者的潜在获益[10]。然而对于T-DXd穿过BBB的机制以及放疗对其疗效的影响目前仍不清楚，未来有必要继续探索HER2阳性胃癌伴脑转移的治疗策略。
目前T-DXd已经在HER2阳性晚期胃癌中展现出卓越的疗效，与此同时也并未停止在其他瘤种中的探索，DESTINY-PanTumor02研究进一步证实了其在HER2表达泛瘤种中显著的抗肿瘤效果。该研究评估了T-DXd治疗HER2表达（IHC3+或IHC2+）肿瘤的疗效和安全性，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌和其他肿瘤。在中位随访时间12.75个月时，整体人群的ORR为37.1%，DoR为11.3个月，mPFS为6.9个月，mOS为13.4个月[11]。
图6. DESTINY-PanTumor02研究设计及疗效数据
基于DESTINY-PanTumor02研究取得的突破性成果，2024年4月5日，美国FDA加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性实体瘤，进一步拓宽了抗HER2治疗的获益人群。期待未来有更多研究数据公布，为更多患者带来希望！
山东省肿瘤医院特需一病区主任
主任医师，肿瘤学博士
山东省抗癌协会精准治疗分会常务委员
山东省抗癌协会放射治疗学分会委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青委会委员
山东省医学会乳腺疾病多学科诊疗专委会委员
山东省疼痛医学会肿瘤放疗专业委员会委员
美国俄亥俄州立大学综合癌症中心访问学者
《中国临床案例成果数据库(CMCR)》审稿专家
参考文献：
[1] Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May;20(5):338-349.
[2] Zhang H, Xu M. Twenty-four-month Progression-free Survival in HER2-amplified Advanced Gastric Cancer with Brain Metastases after Trastuzumab Deruxtecan Treatment: A Case Report and Literature Review. Curr Cancer Drug Targets. 2024 Mar 8.
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[4] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[5] Shitara K, Bang Y, Iwasa S, et al. O-14 Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric01, a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients with HER2-positive or -low advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Ann. Oncol., 2021, 32, S224.
[6] Hiroya Taniguchi, Masataka Yagisawa, Taroh Satoh, et al. Tissue-agnostic efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in advanced solid tumors with HER2 amplification identified by plasma cell-free DNA (cfDNA) testing: Results from a phase 2 basket trial (HERALD/EPOC1806). JCO 41, 3014-3014(2023).
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[8] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Exploratory analysis of the impact of prior immune checkpoint inhibitor (ICI) on trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) clinical outcomes and biomarkers (BM) in DESTINY-Gastric01 (DG-01), a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients (pts) with HER2+ advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. 2022 ASCO. Abstract 322.
[9] Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs. 2007 Jan;18(1):23-8.
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