大咖开讲啦 | 陈知水教授：“悉”望守护者——MPA类药物在肝移植受者中的应用

陈教授表示，在初始免疫方案中，MPA联合他克莫司（TAC）的免疫抑制方案占75%，可见MPA 类药物是广泛应用于肝移植受者的基础免疫抑制方案[2]。美国移植受者科学注册系统研究显示，与二联方案（TAC＋糖皮质激素）相比，三联免疫抑制方案（吗替麦考酚酯[MMF]＋TAC＋糖皮质激素）可明显提高受者存活率（81.0% vs 77.0%）和移植肝存活率（76.4% vs 72.9%），并降低急性排斥反应（AR）发生率（29.0% vs 33.4%）[3]。《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023 版）》（以下简称新版共识）指出，MPA类药物是肝移植受者基础免疫抑制方案的组成部分，建议长期使用，且不增加心血管疾病和慢性肾脏病（CKD）风险[1]。

肝移植术后早期MPA类药物的应用

肝移植术后中晚期MPA类药物的应用

MPA 类药物在肝移植受者中的使用剂量在不同临床研究或指南文件中存在差异。新版共识建议成人肝移植受者MMF口服的起始剂量为0.25～1.00g，每12h 1次，根据临床表现或MPA血药浓度进行调整[1]。

肝移植受者术后生存率虽已显著提高，但受者的长期生存仍受术后并发症的影响，如心血管疾病（主要高危因素是代谢综合征）和肾功能不全等。此外，对于国内接受肝移植的主要人群——原发性肝癌患者，其术后肿瘤复发或新发不仅受术前处理影响，也受术后免疫抑制剂应用影响。因此，肝移植术后长期管理应包含对代谢综合征、肾损伤、肿瘤复发或新发的管理[1]。陈教授对肝移植术后应用MPA联合低剂量CNI的基础免疫方案给予了高度评价。

• MPA联合低剂量CNI降低肝移植术后代谢综合征发生风险：陈教授举例一项荟萃分析，结果显示，与标准剂量CNI相比，MMF联合低剂量CNI可使肝移植受者新发高血压风险降低24%（P=0.008）[7]，相较于依维莫司（EVL）联合TAC和糖皮质激素，MMF联合TAC和糖皮质激素可使肝移植受者高脂血症的发生率降低，两组高脂血症发生率分别为21.4%和8.9%（P=0.0011）[8]。可见，MPA联合低剂量CNI可降低移植术后代谢病的发生风险，保护肾功能。

  
  

• MPA联合低剂量CNI降低肝移植术后肾损伤发生风险：有研究显示，高剂量TAC组肝移植术后慢性肾脏病（CKD）发生率为24.6%，高剂量TAC+MMF组CKD发生率为18.5%，低剂量TAC组CKD发生率为15.9%，低剂量TAC+MMF组发生率为7.7%[9]。可见，低剂量TAC+MMF组CKD发生率明显降低。MPA类药物在肝移植术后中晚期应用的肾功能保护优势也在多项国内外权威指南或共识中被明确提到[10-14]，陈教授欣慰表示。

  
  

• MPA类药物显示出良好的抗癌作用：新版共识建议肝移植术后新发或复发肿瘤受者使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）联合MPA或（和）低剂量的CNI[1]。一项体外实验观察MPA、EVL、环孢素a（CSA）对人肝内/远端肿瘤细胞（HuCCT-1）、肝外/肺门肿瘤细胞（TFK-1）、肿瘤相关性肌成纤维细胞（CAF）增殖的抑制作用[15]。结果表明，MPA和EVL对几种细胞均有抑制作用，而CSA不能抑制上述细胞活性。陈教授表示，这样的结果提示我们，胆管癌患者肝移植术后MPA+mTORi的免疫抑制方案可能是理想选择。同时，MPA+mTORi是比较理想的平衡抗排斥和抗癌作用的免疫抑制组合。因为单用mTORi免疫抑制强度不够，加用MMF会加强免疫抑制强度，有效降低肿瘤的生长。一项利用huh-7细胞系肝细胞癌（HCC）小鼠模型进行体外和体内实验，采用阴性对照、MMF、西罗莫司（SRL）+MMF、SRL+TAC、SRL和TAC六种方案进行治疗，旨在比较不同免疫抑制方案的抗肿瘤作用[16]。结果显示，SRL+MMF联合组治疗2周、3周、4周，肿瘤体积均显著小于SRL单药组、对照组。组间P值均＜0.05。