▎药明康德内容团队编辑

肥胖一直是公众所密切关注的重要议题。目前，全球有超过10亿人患有肥胖症，到2035年，这一数字或将增长至超过40亿。对于肥胖的流行，一些科学家认为主要是从近几十年社会物质水平得到极大改善的时候开始的。但在我们身边，也不乏“喝水都长肉”的例子，说明在不良的饮食习惯之外，还有一些重要的未知因素在影响着我们的体重。

为了找出究竟是什么原因导致一些人更容易发胖，剑桥大学代谢科学研究所的研究团队对近60万人的全外显子组（WES）数据展开了外显子组关联研究（ExWAS），最终找出了两个基因（BSN和APBA1）发生的罕见变异对身体质量指数（BMI）的影响远大于已知的肥胖相关基因，并且这些基因变异对携带者的影响直到其成年后才会显现。这些结果已于近期被发表在《自然》杂志子刊Nature Genetics上。

为了找到与成人BMI相关的罕见变异，研究人员首先使用了来自英国生物样本库的近42万名欧洲血统个体的全外显子组数据进行了ExWAS研究，共识别出9个与成人BMI显著相关的基因，其中5个基因此前已被报道与肥胖相关。当进一步将其它4个新发现的基因在近17万名主要为非欧洲遗传背景个体的独立WES数据中进行验证后，研究人员最终确定了其中两个新基因（BSN和APBA1）与BMI增长相关。其中，BSN基因的罕见蛋白截断变异（PTV）对BMI的影响大于之前ExWAS研究报告过的任何其他基因的效应，它使得携带者的肥胖风险增加了500%，并且还与非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病的风险增加有关。

此前，科学家们也发现过一些与肥胖相关的基因变异，这些变异可以通过大脑中用于调节食欲的瘦素-黑皮质素通路起作用，从儿童时期开始就会对携带者产生影响。尽管此次发现的BSN和APBA1基因都编码在大脑中发现的蛋白质，但研究人员目前还没弄清这些蛋白质是否参与了瘦素-黑皮质素通路。此外，与先前发现的肥胖基因不同，BSN和APBA1变异虽然能影响携带者成年后的体重，但与儿童肥胖无关。基于这些线索，研究人员认为他们可能发现了一种与此前发现的肥胖相关基因变异不同的新肥胖生物学机制。

图片来源：123RF

此外，研究人员还发现BSN基因中的PTVs能够增强与BMI相关的常见遗传变异的影响，常见变异多基因评分在BSN PTV携带者中表现出的影响是非携带者的两倍。最后，研究人员探讨了BSN PTV携带者的血浆蛋白质组特征，以及BSN基因缺失对人诱导多能干细胞衍生的下丘脑神经元的影响。获得的发现共同指向了一种观点：成年发病肥胖的病因可能涉及到突触功能的退行性过程。

该研究的作者Giles Yeo教授表示："我们发现的这两个基因的变异对人群肥胖风险的影响是我们所见过的最深远的，但还有一点可能更重要，BSN基因的变异与儿童肥胖无关，只与成人肥胖有关。这些发现让我们对遗传、神经发育和肥胖之间的关系有了新的认识。”

综合来看，这项研究为理解成人肥胖的遗传机制提供了新的视角，暗示了突触退行性过程在肥胖发病中的潜在作用，为未来的治疗提供了可能的新靶点。由于肥胖的常见遗传易感性被认为主要是通过食物摄入的中枢调节起作用的，研究人员提出了一个假设，即BSN基因可能广泛参与神经发育和神经发生，该基因的突变可能会导致食欲增加。对于后续的研究探索的方向，研究人员建议可以聚焦在BSN PTV对整个生命过程中的主要食欲调节通路的影响上。期待后续有更多积极研究结果传来。

大家都在看

▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放

参考资料：

[1] Zhao Y, Chukanova M, Kentistou KA, Fairhurst-Hunter Z, Siegert AM, Jia RY, Dowsett GKC, Gardner EJ, Lawler K, Day FR, Kaisinger LR, Tung YL, Lam BYH, Chen HC, Wang Q, Berumen-Campos J, Kuri-Morales P, Tapia-Conyer R, Alegre-Diaz J, Barroso I, Emberson J, Torres JM, Collins R, Saleheen D, Smith KR, Paul DS, Merkle F, Farooqi IS, Wareham NJ, Petrovski S, O'Rahilly S, Ong KK, Yeo GSH, Perry JRB. Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nat Genet. 2024 Apr 4. doi: 10.1038/s41588-024-01694-x. Epub ahead of print. PMID: 38575728.

[2] Scientists Identify Rare Gene Variants That Can Increase Your Risk of Obesity by up to 500%. Retrieved April 10, 2024, from https://scitechdaily.com/scientists-identify-rare-gene-variants-that-can-increase-your-risk-of-obesity-by-up-to-500/

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。