2024 ELCC抢先看丨范云教授：FLAURA2研究屡创佳绩，奥希替尼联合化疗一线治疗进展后结局分析即将重磅公布！
前言
精彩回顾之2023：FLAURA2研究捷报频传，多次亮相国际学术盛会
FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗晚期EGFR敏感突变NSCLC的国际多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗的疗效与安全性。该研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机入组接受4个周期奥希替尼联合铂类/培美曲塞后使用奥希替尼联合培美曲塞维持治疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（图1）[1]。
图1. FLAURA2研究设计
2023 WCLC大会公布的主要终点无进展生存期（PFS）结果显示，无论是经研究者评估（图2）还是经盲法独立中心审查（BICR）评估（图3），奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗mPFS均可显著延长约9个月（研究者评估：25.5 vs. 16.7个月, HR=0.62, P<0.0001; BICR评估：29.4 vs. 19.9个月, HR=0.62, P=0.0002），患者疾病进展或死亡风险均下降38%[1]。
图2. FLAURA2研究基于研究者评估的全人群的PFS分析
图3. FLAURA2研究基于BICR评估的全人群的PFS分析
此外，在2023 WCLC初步报告的亚组分析显示，奥希替尼联合化疗在所有亚组中具有一致性PFS获益，尤其在L858R突变（24.7 vs. 13.9个月; HR=0.63）和中枢神经系统（CNS）转移（24.9 vs. 13.8个月; HR=0.47）亚组中，mPFS均提升约11个月[1]。2023 ESMO年会针对CNS结果的详细报告显示，在CNS全分析集（cFAS）中，联合方案中位CNS PFS首次突破30个月（30.2个月 vs. 27.6个月, HR=0.58），高达59%的患者实现所有颅内病灶完全消失（59% vs. 43%）[2]。在随后的2023 ESMO Asia会议上报告的中国队列数据同样显示，中国人群疗效获益与全球人群保持一致，且中国人群由研究者（中国/全球：27.4个月/25.5个月）和BICR（中国/全球：33.2个月/29.4个月）评估的联合方案的mPFS均较全球人群在数值上更优[3]。
总体而言，无论是在全人群还是在一些备受关注的亚组人群中，奥希替尼联合化疗相较奥希替尼单药一线治疗疗效均取得了有效改善。此外，在安全性方面，奥希替尼联合化疗一线治疗整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。
再创佳绩之2024：FLAURA2研究将登ELCC，进展后结局分析值得期待
在即将召开的2024 ELCC会议上，FLAURA2研究将于2024年3月21日15:10 - 15:20（中欧时间）以优选口头报告（Proffered Paper）的形式（摘要号：4O；图4）公布其进展后结局分析以及第二次期中分析的OS更新数据（成熟度41%）[4]，其中，进展后结果评估指标包括从随机化开始至首次后续治疗时间（TFST）、至二线无进展生存期（PFS2）和至二次后续治疗时间（TSST）。
图4. FLAURA2研究进展后结局分析即将公布
此前，2023 WCLC报告的PFS2数据（成熟度34%）显示，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药组可观察到PFS2的获益趋势（30.6 vs. 27.8个月, HR=0.70, P=0.0132）[1]，提示一线使用奥希替尼联合化疗模式有望为晚期EGFR敏感突变NSCLC患者带来全程获益。本次会议已公布的摘要同样显示，联合方案对EGFR突变人群的后续管理具有积极影响，各项评估指标从TFST（HR 0.73, 95% CI 0.56-0.94）到PFS2（HR 0.70, 95% CI 0.52-0.93）再到TSST（HR 0.69, 95% CI 0.51-0.93），均提示联合方案的获益趋势是稳定且持续的。最新报告的OS数据虽仍未成熟（截至2024年1月8日），但同样可观察到联合方案较奥希替尼单药一线治疗具有OS获益趋势（NR vs 36.7个月; HR 0.75, 95% CI 0.57-0.97）[4]。
专家点评
近二十年来，EGFR-TKI的出现极大改善了晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的生存状况，其中第三代EGFR-TKI奥希替尼因其在FLAURA研究中取得的突破性PFS[5]和OS成果[6]，已成为国内外公认的晚期EGFR敏感突变NSCLC一线优选方案。为进一步提升患者获益，FLAURA2研究在奥希替尼单药治疗的基础上进一步加用化疗进行联合治疗探索，以求再一次突破现有标准治疗的疗效边界。
在2023年，FLAURA2研究多次亮相国际学术盛会，并于同年11月份重磅登顶《NEJM》，取得了非常亮眼的成绩。FLAURA2研究达到了主要终点，其联合方案一线mPFS提升约9个月，实现了mPFS的超长续航，同时联合方案在所有亚组中也具有一致性PFS获益，包括L858R突变患者和CNS转移患者，且安全性也可控可管理。该联合模式的成功探索不仅为晚期EGFR敏感突变NSCLC患者尤其是一些难治性患者带来了全新的一线治疗选择，也为其他一线联合治疗方案的进一步探索注入了强心针。正是基于FLAURA2研究所展现出的惊艳疗效，2024 V1版《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》首次将奥希替尼联合化疗纳入了EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗推荐[7]，美国食品药品监督管理局（FDA）也于2024年2月16日批准了奥希替尼联合化疗用于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，这是对奥希替尼联合化疗一线治疗模式的极大认可。虽然当前一线奥希替尼联合化疗方案尚未在我国获批，但基于FLAURA2研究中国队列所展现出的数据优势，相信在不久的将来，该联合方案有望在我国实现广泛应用。
从全程管理的角度出发，奥希替尼联合化疗用于一线治疗有助于提升一线疗效、延缓耐药，其次据2023 ESMO Asia报告的FLAURA2研究的获得性耐药机制显示，奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药一线治疗后获得性耐药机制相似[8]，提示一线接受奥希替尼联合化疗耐药后并不影响后续治疗选择，且EGFR-TKI经治耐药后多种新型药物以及创新模式的后线治疗策略正迎来探索革新[9]，这也意味着奥希替尼联合化疗治疗进展后仍有良药可医。从本次会议已发布的摘要中我们也可探寻一二，综合评估TFST、PFS2和TSST相关指标可以看出，奥希替尼联合化疗治疗的获益趋势是稳定且持续的，OS也展现出获益优势，这些最新报告的数据均提示接受奥希替尼联合化疗进行一线治疗有望助力患者实现全程获益以及长久生存。所以，我们十分期待FLAURA2研究进展后结局分析详细结果的发布，为我们带来更多关于一线治疗耐药后人群管理的参考信息。同时，我们也期待随着后续更长时间的随访观察，FLAURA2研究OS数据也能够取得阳性结果，为晚期EGFR敏感突变NSCLC患者带来最终生存获益。
- 范云教授 -
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主任，内科规培基地主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Faline