大咖开讲啦 | 周佩军教授：MPA 类药物的治疗药物监测，你想了解的都在这里！

《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023 版）》（以下简称“新版共识”）指出，MPA类药物个体间的PK差异大^[1]。一项不同剂型MPA类药物在早期肾移植患者体内的药动学研究显示，在不同个体之间，吗替麦考酚酯（MMF）（750mg, bid）的PK差异明显^[2]。周教授补充道，不同个体之间MPA类药物的PK差异可达10倍，且MPA类药物暴露的影响因素多，包括药物代谢酶、转运体、药效酶基因多态性，移植术后时间、低蛋白血症、肾功能状态以及合并用药与MPA 类药物的相互作用等，另外，人种、体重、性别、年龄等也可能对MPA类药物的暴露产生影响^[3-5]。而且，肾移植受者的MPA类药物暴露量与排斥反应和相关不良反应有密切关系。国外一项多变量分析MPA浓度与临床事件的风险，结果显示，MPA C₀每增加1.0mg/L，将增加贫血、白细胞减少、MMF相关腹泻、病毒感染、经活检证实的急性排斥反应（BPAR）等多项不良反应的风险^[6]。我国四川大学华西医院的研究也显示，相比固定剂量组，根据MPA血药浓度调整剂量的个体化治疗组受者的感染发生率显著降低（实验组31.7%vs对照组16.8%）^[7]。由此可见，对MPA类药物进行治疗药物监测十分必要。因此，新版共识建议可根据MPA类药物的药时曲线下面积（AUC）进行剂量调整。

MPA类药物进行TDM的目标范围

周教授指出，目前我国所采用的MPA-AUC的暴露范围是根据2006年在罗马召开的圆桌会议制订的共识所推荐的目标暴露范围——30~60mg·h/L，该目标范围是综合了此前多项临床研究的结果，具有可信度，因此，对于长期稳定的肾移植受者，推荐将MPA-AUC的目标范围维持在30～60mg·h/L。

这个目标范围是通过什么方法得出来的呢？周教授表示，在早期临床研究过程当中，采用的是高效液相色谱（HPLC）法来进行检测的，目前国内常用的是酶增强免疫分析法（EMIT）来检测MPA类药物的血药浓度。该方法是基于单抗的检测方法，因单抗具有交叉反应，能结合MPA，也能结合MPA代谢产物——乙酰化MPA，使EMIT方法得到的结果在数值上要比HPLC方法高^[8,9]，因此，有研究认为EMIT测出的参考范围应调至35-70mg·h/L^[9]。

MPA类药物进行TDM的方法和频率

在了解了MPA类药物进行TDM的必要性与目标范围后，临床上还有一个重要且广受关注的问题——如何确定MPA类药物TDM的频率以及什么情况下需要进行监测？

新版共识建议肾移植受者有条件时应进行MPA类药物的TDM。肾移植受者术后1周时应进行1次TDM，调整剂量后再检测1次，当血药浓度稳定后1年内可酌情检测1～2次^[1]。凭借在移植领域深耕多年的临床经验，周教授也发表了个人观点，强调在术后3个月左右可进行1次监测，因为MPA类药物与他克莫司、环孢素A等均有相互作用，尤其在联合应用过程中，随着移植后时间的延长，其MPA-AUC有增加的趋势，因此，在移植后3个月可以再检测1次，如果后续发生了免疫抑制方案的替换/调整，或发现与MPA类药物相关的临床不良事件如排斥反应的发生，可随时进行MPA类药物TDM。

周教授进一步探究了不同MPA类药物要使用不同的采样时间点和公式来计算MPA-AUC。MPA类药物虽然有效成分均为MPA，但由于剂型不同，PK参数也是不同的，如霉酚酸酯（MMF）在胃中快速吸收，重新酯化，生成MPA，大部分在胃中被吸收，少部分在近端小肠，在胃肠道中达峰时间为0.5-1h，具有吸收快、易预测的特点。而霉酚酸钠肠溶片（EC-MPS）因有肠溶性包衣，在PH 6.0-6.8环境中溶解度最高，因此仅在小肠中释放而不是胃。药物达峰时间为1.5-6h，个体差异大，难以预测^[10]。而且，两者在移植受者的血浆MPA浓度-时间分布也不同，MMF一致性高，EC-MPS个体差异更大^[11]。因此，不同MPA类药物不能使用同样的采样时间点和公式。MMF（如骁悉）可以使用3点法来监测，公式为AUC_0-12h=15.09+1.05×C_1.5+1.8×C₄+4.18×C₆(r2=0.902)，该方法监测MMF的MPA-AUC在临床应用过程中预测较为准确^[12]。而EC-MPS需要更多时间点或更长的采样时间，难以用简化公式进行估算。因EC-MPS延迟吸收的关系不能包含服药前的浓度，在服药后6h内用4点法估测MPA-AUC，EC-MPS组失败率还是高于MMF^[13]。