山东大学马春红/高立芬AS：Tipe1分子-胰岛β细胞新型调控因子

摘要：山东大学基础医学院高立芬教授发表最新研究成果，揭示了Tipe1分子调控胰岛β细胞稳态抑制糖尿病进展的新型生物学功能，阐明了Tipe1通过USP5抑制Gαs泛素化降解维持β细胞量和胰岛素分泌功能的新机制，为糖尿病治疗提供潜在靶点，并为提高GLP-1RA治疗糖尿病的响应性提供新思路。

关键词：Advanced Science, Tipe1, Gas, 胰岛β细胞, 去泛素化酶USP5

分类：基础医学；糖尿病；分子生物学；细胞功能；泛素化修饰

糖尿病是由于胰岛素分泌异常和/或功能受损引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，长期代谢紊乱可引起多种严重并发症，是导致患者死亡的重要原因。全面解析 β 细胞稳态调控的分子机制，明确关键调控因子，将为有效干预糖尿病提供新的策略，具有重要理论研究价值及潜在临床应用前景。

本研究通过细胞模型、动物实验及临床标本检测，将 Tipe1鉴定为维持胰岛β 细胞功能稳态的关键调控分子，并揭示了其抑制糖尿病进展的新型生物学功能及其作用机制。在生理状态下，胰岛 β 细胞缺乏 Tipe1导致糖尿病前期表型，包括葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌受损。在糖尿病条件下，胰岛 β 细胞敲除 Tipe1显著加重糖尿病表型。通过 IP/质谱分析，β 细胞中存在大量潜在的 Tipe1 相互作用分子，包括 β 细胞调节因子Gαs。进一步发现 Tipe1 通过降低 Gαs 泛素化水平促进 Gαs 蛋白稳定性，增强下游cAMP 信号通路，进而促进 β 细胞增殖及胰岛素分泌功能。在机制研究中，通过分析质谱结果，筛选到与 Tipe1 互作的去泛素化酶 USP5，明确了 Tipe1 通过 USP5 抑制 Gαs蛋白 K48 位泛素化修饰调控 β 细胞稳态的作用机制。文献显示，由于缺乏 Gαs 的表达，导致 GLP-1R 的下游信号缺失，GLP-1 类似物难以维持 β 细胞的功能。GLP-1R 通过增加细胞中 cAMP 的产生，促进胰岛素分泌，进一步强调了 Gαs 的重要作用。本研究将为糖尿病干预提供新的候选靶点，并有望为提高 GLP-1RA 治疗糖尿病的响应性提供新思路。

相关论文在线发表于Advanced science。