本周出版的《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表德国风湿免疫学家Georg Schett领导的病例系列研究,其结果显示靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法对治疗重度系统性红斑狼疮、特发性炎性肌炎、系统性硬化症3种自身免疫病安全且有效。NEJM同期配发由英国纽卡斯尔大学John Isaacs教授撰写的社论,介绍研究背景、分析CAR T疗法成功的可能机制及未来研究方向。我们在此发表中文翻译。阅读全文翻译,请访问《NEJM医学前沿》官网或点击小程序图片。
自本世纪以来,自身免疫病治疗取得重大进展,这主要归功于靶向生物疗法的出现。然而,在大多数情况下,治疗仅能控制症状,而且需要终身治疗。在本期《新英格兰医学杂志》(NEJM)中,Müller等人描述了接受单次输注靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的15例全身性自身免疫病患者。中位随访15个月(4~29个月),所有患者症状均得到缓解或显著减轻,自身抗体也已消失,并且所有免疫抑制和抗炎药物均停用,包括糖皮质激素。毒性反应可控,而且大多轻微。
以CD19抗原为靶点的CAR T细胞改变了部分B细胞淋巴瘤和白血病治疗格局。这些自体T细胞经过基因改造,可以寻找其靶点,同时还具有强大细胞毒性。在短期内,治疗可能引起细胞因子释放综合征和可逆的神经毒性反应;长期不良反应可能包括B细胞增生、低丙种球蛋白血症和感染。B细胞是自身免疫发病机制的核心,B细胞靶向疗法,如利妥昔单抗,以表达CD20的B细胞为靶点,用于治疗自身免疫病已有数年。疾病可缓解,但随后复发很常见。最近对较新药物的试验表明,疗效可能与B细胞耗竭的程度相关。Müller等人的研究纳入15例不同疾病的患者,未设对照组,并进行了有限的随访。尽管如此,其研究结果仍然令人瞩目。这些患者患有严重多系统疾病,对至少两种常规疗法均无效。自体干细胞移植有时也能取得类似疗效,但可能产生严重毒性反应,甚至死亡。CD19 CAR T细胞疗效优于抗CD20单克隆抗体,原因可能在于前者的两个特性。首先,CD19表达比CD20更广泛,尤其是浆细母胞和大多数浆细胞。利妥昔单抗主要耗竭B细胞,并引起部分浆母细胞丧失;而 CD19 CAR T细胞对浆母细胞和众多浆细胞具有直接细胞毒性。其次,与单克隆抗体相比,CAR T细胞杀伤力更强,这可能源于其更好组织穿透性和固有致死性。因此,Müller等人研究重要意义之一便是,至少有一部分B细胞系依赖的自身免疫超越了B细胞本身,亦即有赖于浆母细胞和浆细胞。这一推论与当前观点一致;事实上,浆细胞已被确定为自身免疫关键环节。然而,在接受CAR T细胞治疗后,同样源自浆细胞的保护性抗体得以相对保留。事实上,治疗后循环免疫球蛋白水平略有下降,罕见自身抗体特异性仍然存在,这表明 "好"抗体和"坏"抗体产生并没有完全分离,其存在于相互重叠但大多不同的壁龛(niche)中。例如,部分保护性抗体来自长寿命、CD19阴性的浆细胞。能否通过CAR T细胞疗法治愈自身免疫病?这种疗法需要消除B细胞和T细胞中的相关免疫记忆。CAR T治疗后重建血液中的B细胞类似于幼稚细胞群,丧失了部分与自身免疫相关的特征。如果与疾病相关的克隆已被根除,疾病复发将需要其随机再生和随后激活,这也需要同源T细胞的"帮助"。这种相互作用是相辅相成的,B细胞会同时激活T细胞。因此,深度B细胞耗竭可能会通过"忽略"而导致自体反应性T细胞的继发性丧失,尽管一些记忆性T细胞可能会持续存在。这种情况与肿瘤学有相似之处。在肿瘤学中,复发概率可以通过是否存在"微小残留病"来确定。然而,这种概念过于简单化,忽略了免疫系统的复杂性,例如表达CD19、可防止自身免疫的调节性B细胞的存在。CAR T细胞疗法治疗自身免疫病的未来将受到疗效、安全性、成本和可接受性的影响。系统性红斑狼疮和系统性硬化症等疾病是危及生命的多系统疾病。因此,如果长期随访能够证实现有结果,那么至少在某些难治性疾病患者中,医生和患者都可能接受其收益风险比。治疗是个体化的,难以推广,而且费用昂贵。然而,合并多器官功能衰竭的慢性自身免疫病治疗也很昂贵,CAR T细胞疗法成本会逐渐降低。如果CAR T细胞疗法真的具有"耐受性",那么其应用范围就会扩大,可能有理由将其用于早期和并不那么难治的疾病患者。尽管如此,这种疗法仍处于早期阶段,仍有许多问题需要观察和了解。肿瘤学文献对此的考虑因素包括先前B细胞耗竭的价值(正面或负面)、替代预处理方案、CAR T细胞技术本身的优化以及靶向CD19+细胞的替代方法。例如,blinatumomab是一种双特异性单克隆抗体,可将T细胞靶向至CD19+细胞,但最近的一项荟萃分析表明,在复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中,blinatumomab的疗效劣于CD19 CAR T细胞。充分了解潜在的毒副作用并将其降到最低也至关重要。最近,美国FDA报道了CAR T疗法继发性癌症病例,这提示CAR T可能存在插入突变的可能性。此外,虽然B细胞耗竭为自身免疫病提供了一种成功的治疗策略,但其可能对Covid-19愈后患者造成不良后果。因此,2期试验对于更好地了解CAR T 细胞疗法在自身免疫中的潜在价值至关重要。自身免疫病的CD19 CAR T细胞疗法——病例系列及随访CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up
Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al.
N Engl J Med 2024;390:687-700
背景
治疗系统性红斑狼疮(SLE)、特发性炎性肌炎和系统性硬化症等自身免疫病通常需要长期免疫抑制。通过深度清除B细胞方式重置这些疾病的异常自身免疫是实现持续不用药缓解的潜在策略。
我们对15例重度SLE(8例)、特发性炎性肌炎(3例)或系统性硬化症(4例)患者进行了评估,这些患者在氟达拉滨和环磷酰胺预处理后,接受了一次CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞输注。CAR T细胞输注后两年内的疗效通过SLE缓解定义(DORIS,Definition of Remission in SLE)缓解标准、美国风湿病学会-欧洲风湿病防治联合会(ACR-EULAR,American College of Rheumatology–European League against Rheumatism)明显临床应答以及欧洲硬皮病试验和研究组(EUSTAR,European Scleroderma Trials and Research Group)活动指数评分(评分较高表示疾病活动较多)等进行评估。本试验记录了安全性指标,包括细胞因子释放综合征和感染。
中位随访时间为15个月(范围,4~29)。B细胞再生障碍的平均(±SD)持续时间为112±47天。所有SLE患者均达到DORIS缓解,所有特发性炎性肌炎患者均达到ACR-EULAR明显临床应答,所有系统性硬化症患者均出现EUSTAR活动指数评分下降。所有患者均完全停止免疫抑制治疗。10例患者出现1级细胞因子释放综合征。各有1例患者出现需要住院治疗的2级细胞因子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和肺炎。在这一病例系列中,CD19 CAR T细胞过继在三种自身免疫病治疗中似乎可行、安全且有效,这为进一步开展对照临床试验提供了依据。(由Deutsche Forschungsgemeinschaft等资助)。
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