中山大学丁涛/田国宝课题组AS: 口腔细菌对于肺部差异化输入决定了肺部菌群的形态

肺部曾经一度被认为是无菌的。近年来针对肺部样本的微生物组研究已经证实了，在健康个体的肺部中也存在共生细菌，然而其起源和形成方式目前尚不明确。口腔和上呼吸道与肺部在生理结构上直接相连，口腔中的细菌是肺部菌群最可能的来源，然而对于口腔和上呼吸道的菌群对于肺部菌群塑造的具体过程，以及这一过程是否影响肺部健康，我们目前的认知仍不清楚。

在一项最新的研究中，丁涛教授/田国宝教授团队联合揭示了口腔细菌对于肺部菌群和肺部健康的差异化塑造作用。研究团队发现：肺部菌群由口腔和鼻腔菌的输入共同塑造，而口腔菌输入占比越高所塑造的肺部菌群与肺部炎症因子的上升和肺功能水平的下降显著相关。

本研究中，研究团队在中山大学附属第五医院招募了包含99名受试者的临床队列，并对其口腔、鼻拭子、咽拭子、肺泡灌洗液（BAL）中的微生物群落进行宏基因组测序。随后通过应用中性模型建模分析，研究团队发现口腔和鼻腔通过占据肺部菌群的不同生态位共同塑造肺部菌群，其中口腔菌群占据肺部的优势生态位。对肺部菌群的溯源分析进一步发现，口腔菌群对于肺部菌群肺输入存在显著的个体异质性，呈现双峰分布的特征。基于该发现，研究团队提出菌群肺型（pneumo-types）的概念，将肺部菌群识别为两种肺型 - 高口腔输入型（HOIT: High oral input type）和低口腔输入型（LOIT: Low oral input type）（图1），并且通过两组外部数据进一步验证了两种肺型的存在。

研究团队分析了两种肺型人群的肺部和口腔微生物群的相互作用网络，发现HOIT型的菌群间互作用强度和稳定性较差，而Prevotella菌是驱动相互作用网络差异的最重要的细菌。研究团队也在持续研究Prevotella菌在人体的共生机制及其功能意义。

研究团队进一步探索了两种肺型的微生物表型和功能差异，发现HOIT的人群其肺部菌群中的厌氧菌占比更高，并且形成生物膜的能力更强；同时富含大环内酯类的耐药基因。为了探索口腔菌群输入对于肺部健康的影响，研究团队结合临床资料和肺泡灌洗液的细胞因子测定的结果，发现HOIT肺型的肺功能水平（DLCO）明显更低，促炎因子（IL-1α、IL-1β、PDGF-AA等）水平更高，同时术后住院时间更长。研究团队构建了线性模型，证明肺型对于细胞因子和肺功能以及住院天数等都是独立于其他因素的解释变量。由此可以知道口腔菌输入对肺部菌群的这种差异化塑造会显著影响肺部的健康情况。

这项研究关注肺部菌群的决定机制和组装过程，首次阐明了口腔菌在塑造肺部菌群中的关键作用，揭示差异化塑造肺部菌群的具体过程，并探索了肺型和呼吸道健康之间的关联（图2）；这项工作的发现提示了使用口腔微生物作为非侵入性样本替代BAL来评估肺部健康的潜力，为口腔微生物干预来调节肺部微生物乃至呼吸健康提供了理论支持。

这项工作于2022年8月28日以“Differential oral microbial input determines two microbiota pneumo-types associated with health status”为题在Advanced Science杂志上发表。中山大学中山医学院丁涛教授、田国宝教授为论文的通讯作者。中山大学中山医学院博士生张京香、硕士生吴一平、中山大学附属第五医院刘晶教授/主任医师，以及中山大学中山医学院博士后杨永强为论文共同第一作者。

丁涛课题组的研究整合实验手段和生物信息学技术，重点关注1）人体菌群对于健康和疾病的作用及其机制；2）人体菌群的决定机制和组装过程。课题组常年招聘博士后、专职科研人员并招收博士和硕士研究生。欢迎有微生物学、生物信息学、分子生物学、免疫学等相关背景，并且对于科学研究有热情、有想法，有创新精神和团队精神，高度自我激励（highly self-motivated）的青年人才加入团队。