见到长QT综合征就处方β受体阻滞剂，可能会要了患者性命！

作者：何金山

单位：北京大学人民医院

长QT综合征（LQTS）是以心电图QT间期延长为特征，易发生恶性心律失常（尤其是间断扭转型室速[TdP]）、晕厥和猝死的一组临床综合征。美国每年约有4000人死于长QT综合征，估计其发病率在1/5000-1/7000；尤其是儿童和青少年发生不明原因猝死时，需考虑到长QT综合征的可能。

长QT综合征可分为获得性长QT综合征和先天性长QT综合征。获得性长QT综合征多和药物、电解质异常、心肌缺血、缓慢性心律失常等相关。先天性长QT综合征可分为Romano-Ward、Jervell-Lange-Nielsen综合征等类型，其中Romano-Ward临床更为常见。

根据QT间期延长的心电图特点及突变基因位点不同，临床又可把长QT综合征分成LQT1、LQT2、LQT3……等亚型（表1），1-3型占了全部长QT综合征的95%以上。

表1 LQTS分型及对应的突变基因

对于先天性长QT综合征的治疗，包括生活方式干预、药物治疗、ICD植入（预防猝死）和交感神经切除术等。

在药物治疗中，β受体阻滞剂占有最重要的地位，对于所有的先天性长QT综合征患者，无论是否发生过恶性心律失常事件，只要QTc>470 ms或伴有症状，即建议应用β受体阻滞剂（I类推荐），即使QTc<470 ms，也建议应用β受体阻滞剂（IIa类推荐），发生过恶性心律失常事件者更不必说（图1）。

图1 2017室性心律失常管理指南中，对于β受体阻滞剂在LQT综合征患者中应用的推荐

β受体阻滞剂能够抑制交感活动，降低复极离散度，缩短QT间期，减少恶性心律失常事件，看起来所有的长QT综合征患者均应该应用。但最近碰到的一个长QT综合征患者，β受体阻滞剂却差点要了她的性命。

患者是一个15岁的小女孩，3年前开始反复出现意识丧失，每次持续0.5～1分钟左右，多于休息过程中出现。3年前患者夜间睡眠过程中，出现“奇怪鼾声”，其母亲听到“痛苦呼吸声”，呼之不应，大声呼叫约30s后意识恢复。类似发作前后3次，未诊治。此后患者反复于坐位休息或上课听讲过程中出现意识丧失，发作同前，偶伴摔伤，无抽搐，无大小便失禁，近期发作次数明显频繁，6次/月，遂来就诊。

入院心电图提示QT间期明显延长（图2），QTc 630 ms，予普萘洛尔20 mg Tid口服，3天后患者自觉心悸症状加重，期间出现黑曚1次，心电监测回放提示为间断扭转型室速。于是逐渐增加普萘洛尔剂量为每日120 mg及每日160 mg。但为保险起见，每次剂量调整3天后，进行肾上腺素激发试验，评估普萘洛尔的治疗效果。

图2 入院心电图提示QT间期明显延长，QTc 630ms

令人惊讶的是，普萘洛尔120 mg剂量时，诱发了尖端扭转型室速，160 mg剂量时，诱发了持续性室速，同时伴黑曚、头晕等血流动力学不稳定症状（图3）。普萘洛尔，非但没有抑制该患者的恶性心律失常事件，反而起到了恶化的作用。如果不是患者主诉心悸症状加重而进行了肾上腺素激发试验，患者应用普萘洛尔出院极有可能猝死！

图3 不同剂量的普萘洛尔进行肾上腺素激发试验，可见随着剂量增大，逐渐出现了TdP和持续性室速

此时患者送检的基因学检测结果回来了，报告为SCN5A的R1193Q基因位点突变，证实其为LQT3型，这与患者休息和夜间发生意识丧失的临床表现也是相吻合的。对于SCN5A大家可能并不陌生，“臭名昭著”的Brugada综合征致病基因也是它，因而LQT3型患者夜间猝死及濒死样呼吸，和Brugada综合征还是有着一定的相似之处。

在这几十年对于LQTS的治疗过程中，β受体阻滞剂仍然是最有效的药物，但在LQT3综合征患者中，β受体阻滞剂治疗失败的病例时有报道。LQT3综合征患者的死亡率相比LQT1和LQT2型也更高，可能也与此有关。

暂停普萘洛尔3天后，重复肾上腺素激发试验，可见室早，未见TdP及持续性室速，改用美西律200 mg Tid，3天后再次行肾上腺素激发试验，除QT间期延长30 ms外，未见TdP及持续性室速。患者暂不同意行ICD植入术，交代猝死风险，准予其服用美西律出院，目前随访半年，未再发生意识丧失。

图4 暂停普萘洛尔后，TdP及持续性室速消失，换用美西律后再行肾上腺素激发试验，未见TdP及持续性室速

1．对于先天性LQTS患者，β受体阻滞剂仍然是最有效、证据最多的能够降低恶性心律失常事件发生率的药物；

2．对于休息、夜间发生意识丧失，或基因学检测为LQT3型的患者，需注意β受体阻滞剂无效的问题，注意监测药物的治疗效果；

3．如药物治疗无效，不要忘记ICD、交感神经切除术等治疗手段。

参考文献：

[1] Shimizu W, Noda T, Takaki H, et al. Diagnostic value of epinephrine test for genotyping LQT1, LQT2, and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Heart Rhythm, 2004; 1(3): 276-283.

[2] Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation, 2001; 103(3): 89-95.

[3] Vyas H, Hejlik J, Ackerman MJ. Epinephrine QT stress testing in the evaluation of congenital long-QT syndrome: diagnostic accuracy of the paradoxical QT response. Circulation, 2006; 113(11): 1385-1392.

[4] Sana M. Al-Khatib, William G. Stevenson, Michael J. Ackerman, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Executive Summary. Circulation, October 2017.