扎心了!有些人,你们“喝凉水”长胖已经写在基因里了 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载 奇点糕一直有个困扰,那就是怎么都瘦不下来。看着种种减肥指南上的“管住嘴迈开腿”,奇点糕真是又委屈又难过,说得好像胖子都又馋又懒一样。 不知道是不是有小伙伴也有这样的困扰呢?在这里,奇点糕要借用杜克大学霍华德休斯医学研究所Vann Bennett教授的一句话——“胖,并不是你的错。” 本周的《美国国家科学院院刊》[1]上,Vann Bennett教授和他的学生、现在是北卡罗来纳大学教堂山分校助理教授的Damaris Lorenzo共同发表了一篇文章,他们发现,锚蛋白B(AnkB)基因缺陷会导致脂肪细胞吸收葡萄糖的速度变快一倍以上。不管你是否节食、运动,有这种基因缺陷的人就是比一般人更容易变胖。而且令人难过的是,随着年龄增长代谢下降,这种发胖几乎是不能避免的。 Vann Bennett教授(左)和Damaris Lorenzo(右) 锚蛋白B是Bennett教授在20世纪80年代发现的一种蛋白。和它的名字一样,锚蛋白B就像一只小小的船锚,“钩”住细胞膜和细胞质中的其他蛋白,对细胞结构的稳定有关键的贡献,还参加某些离子的胞内外转运。锚蛋白B在心肌细胞上有高表达,缺乏它的人会患上一种“锚蛋白B综合症”,会产生心律失常等一系列的心脏问题[2]。除此以外它还和糖尿病等多种疾病有关系。 几年前,Bennett教授实验室里一名叫做Jane Healey的学生在做实验的时候发现,那些带着锚蛋白B突变的小鼠好像比兄弟姐妹们要胖。不过,因为锚蛋白B还会影响其他参与代谢的器官,研究者们没能确定具体的原因。 当时还是Bennett实验室博士后的Lorenzo博士针对这个现象进行了实验。考虑到锚蛋白B在所有细胞都有分布,会影响其他的代谢器官,她选择性地消除了脂肪细胞中锚蛋白B的表达。她发现,这些缺陷的小鼠很快就会变胖,它们的脂肪组织倾向于把葡萄糖自己“留下”,而不是送到别的组织去燃烧供能[3]。 不给你吃! 这可就奇怪了。以前也有科学家发现肥胖相关的基因,比如鼎鼎大名的FTO基因[4]。FTO一旦变异,肥胖的可能性就会提高70%。这种基因变异会让我们表达高水平的饥饿素,简单来说就是“怎么都吃不饱”。2009年又发现了6个基因(TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2, NEGR1),它们在大脑中活性颇高[5],可见也是通过大脑“操纵”我们吃个没完。 可它们都是通过增加食欲,让我们多吃长肉。这个基因是怎么做到让脂肪细胞藏私的呢? 细胞有细胞膜保护着,物质是不能随便进出的。葡萄糖想要进入细胞,其中一个方法就是通过一种名为葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的“介绍”。GLUT4主要位于肌肉细胞和脂肪细胞这些所谓的“胰岛素敏感”细胞上。它就像一个尽忠职守的看门人,当胰岛素水平升高,它就听从召唤,在细胞膜上开个门,放葡萄糖进来。 不过GLUT4可不是时刻守在细胞膜上的。平时大部分GLUT4都在待在细胞里,需要的时候才听从组织召唤,搭乘细胞内的运输专列囊泡(versicle)来到细胞膜,工作完成了则会通过内吞作用(endocytosis),又坐着囊泡原路返回。 内吞作用大概就像这样,细胞膜的一部分内凹变成囊泡 蓝色的“凸”就是网格蛋白,自带回收利用,可以说非常环保了 在内吞作用里,囊泡是由一部分细胞膜组成的。硬生生扯出一个囊泡可不容易,得动用一位奇人异士——网格蛋白(clathrin)。这位壮士有三只手,一手抓住细胞膜,还有两手可以“勾肩搭背”抱成一团,帮助内凹的细胞膜组成一个完整的囊泡。 其实网格蛋白的俗称是“三腿蛋白”,图中蓝色为单个网格蛋白,名不虚传的大长腿 当囊泡成功离开细胞膜,进入细胞质,网格蛋白就放心地把它交给动力蛋白复合体(dynactin),动力蛋白手牵着囊泡,沿着细胞质骨架——微管(microtuble)“行走”,跟遛狗似的把它带到一些细胞器上安置。 左为动力蛋白复合体连接微管,右为网格蛋白“锁定”细胞膜 然而手拿手牵的其实都是奇点糕打的比方,蛋白又没有真的手,它们之间是怎么牢固连到一起的呢? 有的读者应该猜到了,是通过锚蛋白B呀!网格蛋白抓住细胞膜是通过锚蛋白B,动力蛋白复合体牵住囊泡还是通过锚蛋白B。锚蛋白B缺陷,内吞作用基本瘫痪,让GLUT4“功成身退”的专列开不起来,这些傻傻的看门人只能滞留在细胞膜上,还尽职尽责地噼里啪啦往细胞里放葡萄糖呢! 缺陷小鼠胖得油光水滑,脂肪组织比别人大一圈儿…… 血腥画面奇点糕替大家打码了,省得影响吃饭 既然天生就容易胖,那么咱们还是少吃多运动吧!研究者说,恐怕不行……当随着年纪衰老,新陈代谢也会下降,又或者饮食结构稍微“油”一点,这种时候,变胖几乎是不可避免的…… Vann Bennett博士自己也说:“在饥荒时期,这个突变可能会帮助我们的祖先贮存能量,但是在食物丰富的地方,锚蛋白B突变可能会加剧肥胖流行。”[6] 唉,这真是个无解的死局。奇点糕一方面欣慰自己的胖并不是因为又馋又懒,一方面又伤心这种胖好像也没什么解决办法…… 唯一略能安慰奇点糕的就是,有这种突变的人并不稀有,1.3%的欧裔美国人和8.4%的非裔美国人都有这种突变。不知道国人里有多大比例呢? 独胖胖不如众胖胖啊。 编辑神叨叨 等等,要是奇点糕没有这种突变,岂不是还是又懒又馋…… 参考资料: [1]Lorenzo D N, Bennett V. Cell-autonomous adiposity through increased cell surface GLUT4 due to ankyrin-B deficiency[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201708865. [2]https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ankyrin-b-syndrome [3]Lorenzo D N, Healy J A, Hostettler J, et al. Ankyrin-B metabolic syndrome combines age-dependent adiposity with pancreatic β cell insufficiency[J]. The Journal of clinical investigation, 2015, 125(8): 3087. [4]Frayling, Timothy M., et al. "A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity." Science 316.5826 (2007): 889-894. [5]Willer, Cristen J., et al. "Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation." Nature genetics 41.1 (2009): 25-34. [6]https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171113153824.htm

来源: 奇点网 2017-11-21

鲍哲南、崔屹再联手,钠离子电池性能获突破

在全球变暖的趋势下,世界各国都在寻求能够替代化石燃料的可再生能源,比如太阳能、风能、潮汐能等。但是这些能源十分依赖外界环境,输出不稳定,波动性很大,这就需要大规模储能技术来帮助实现稳定的电力输出。锂离子电池能量密度大、循环性能优越、输出功率大、使用寿命长,是大规模储能很重要的技术之一。但大规模应用时,锂离子电池的成本问题就凸显了出来。相比锂元素,钠元素在地球上储备丰富、容易获取又环境友好,因而钠离子电池一直被认为是比较理想的替代方案之一。不过,由于缺少合适的正极和负极材料,钠离子电池的倍率性能和循环稳定性远远达不到商用的要求。 玫棕酸二钠(disodium rhodizonate,Na2C6O6)的理论比容量高达501 mAh g-1,被公认为是钠离子电池最有前途的正极材料之一。但是,与理论值相比,这种材料的可逆容量却低很多,科学家也不太清楚为什么会产生如此差异。近日,同时入选2017年“高被引科学家”的两位化学家(点击阅读相关)、美国斯坦福大学的鲍哲南教授(点击查看介绍)和崔屹教授(点击查看介绍)再度联手,在Nature Energy 杂志上发表文章,研究了玫棕酸二钠材料充放电过程中的相变机理,找到了之前循环性能差、实际容量达不到理论容量的原因,并实现了484 mAh g-1的可逆循环容量和726 Wh kg-1cathode的能量密度,能量效率高达87%。 Na2C6O6的结构式、晶体结构及SEM照片。图片来源:Nat. Energy 同为斯坦福大学的华人科学家,一个专注于人工智能电子皮肤,一个醉心于能源领域电池技术。2011年,机缘巧合之下,两个人首次合作研究纳米复合电极材料,取得重大突破。自此之后,两人利用高分子及有机材料的优势,为电池技术注入新的生命力,取得一系列重大成果(点击阅读相关)。 鲍哲南教授(左)、崔屹教授(中)及论文的第一作者Min Ah Lee博士(右) 早在上个世纪80年代,钠离子电池就已经被报道,几乎和锂离子电池同时开始研究。然而,由于Goodenough在锂离子电池正极材料的巨大突破,使得基于钴酸锂和石墨的第一代锂离子电池实现了产业化。在钠离子电池的研究中,研究者沿用锂离子电池中层状过渡元素氧化物做正极的策略,能量密度虽高,但循环寿命短的问题却一直难以解决。 玫棕酸二锂(Li2C6O6)于2008首次被报道,展示了560 mAh g-1的理论容量。然而,由于材料较差的循环稳定性以及易溶解脱落,大大的限制了它的实际应用。尽管玫棕酸二钠(Na2C6O6)在钠离子电池中表现出良好的循环稳定性,然而,首次循环后其容量损失严重,可逆容量远低于501 mAh g-1的理论容量。 块体及纳米Na2C6O6正极在不同电解液中的放电容量对比及循环伏安曲线。图片来源:Nat. Energy 本文工作中,研究者发现原始的α-Na2C6O6更加稳定。放电过程中,随着钠离子的嵌入,玫棕酸二钠会发生相变,转化为层状的γ-Na2C6O6相。而充电过程中,钠离子则会逐渐脱嵌。当电压达到2.9 V到3.2 V时,出现了一个新的电压平台,这是由于γ-Na2C6O6转变成了α-Na2C6O6。由于该相变需要较大的活化能,通常呈现出高度的不可逆性。研究者通过对比活性颗粒大小和电解液对相变的影响发现,采用纳米尺寸的Na2C6O6颗粒在二乙二醇二甲醚(DEGDME)电解液中可以促进可逆相变,从而提高正极材料的循环性能和可逆容量。 充放电过程中,原位同步X射线衍射图谱。图片来源:Nat. Energy 另外,由于Na2C6O6的相变发生于充电电压高于2.9 V之后,因此,选择合适的充电电压也是保证材料可逆容量的必要条件。经过研究者改进后的Na2C6O6正极材料在50 mA g-1的电流密度下表现出498 mA h g-1的容量,接近理论容量的95%,说明实现了四个钠离子的理想存储机理。而其能量密度最高可达726 Wh kg-1cathode,在钠离子电池正极材料中也具有相当大的优势。 充放电过程中,Na2C6O6正极的相变过程及SEM图像。图片来源:Nat. Energy 总之,通过对高电压下充电平台的研究,鲍哲南-崔屹研究团队发现玫棕酸二钠作为钠离子电池正极材料的可逆容量降低归咎于不可逆的相变,而改善颗粒大小和电解液是实现可逆相变的关键因素。第一作者Min Ah Lee博士说:“本次研究中最大的障碍在于,这种化合物在以前的研究中只能可逆储存两个钠。但是,我们通过了解氧化还原反应过程中相变的动力学限制,让此化合物可以储存四个钠。”[1] Na2C6O6正极与其他钠离子电池正极性能对比及全电池的充放电曲线。图片来源:Nat. Energy 崔屹教授评论道,“这已经是一个很好的设计了,不过还可以通过进一步优化磷负极来再上一个台阶,对此我们很有信心。”[1] 如果基于此研究的钠离子电池可以成功上市,大规模储能的成本就有望大大降低,而大众就有希望用到来自新能源的更便宜更绿色的电能。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): High-performance sodium–organic battery by realizing four-sodium storage in disodium rhodizonate Nat. Energy, 2017, 2, 861-868, DOI: 10.1038/s41560-017-0014-y 导师介绍 鲍哲南 http://www.x-mol.com/university/faculty/35071 崔屹 http://www.x-mol.com/university/faculty/21435 参考资料: 1. https://news.stanford.edu/2017/10/09/sodium-based-batteries-cost-effective-lithium/ (本文由小希供稿)

来源: X-MOL 2017-11-20

抗痛风药物概述

本文获“药事纵横”授权转载 痛风由于与高嘌呤食物及饮酒有关,在古代只有生活富足的人才会患有此病,因此曾被称为“王之疾病”。而现代随着社会进步人们的饮食结构发生了较大变化,如今痛风已经成为越来越普遍的一种疾病。其主要病因高尿酸血症也成为既高血压、高血脂和高血糖之后的第四高,其对人类健康的危害性不言而喻。目前该领域治疗药物相对较少,且非伤肝就伤肾,经典药物别嘌醇存在较为严重的超敏反应,这些副作用极大的限制了降尿酸药物的应用。因此该领域亟待机制明确,副作用小的优秀药物出现,而目前全球研发管线中最活跃的仍属URAT1抑制剂,在机制上没有新的突破,至于能否堪此大任,任重道远,需要时间检验! 一、概念及流行病学趋势 1、痛风(Gout) 痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少而致的血尿酸水平升高,当血尿酸浓度过高时,单钠尿酸盐晶体就会在关节、软骨和肾脏等部位沉积导致一系列的代谢性疾病。因此,尿酸排泄减少或生成增多所致的高尿酸血症是痛风的主要病因。 2、高尿酸血症(hyperuricemia,HUA) 提到痛风,不得不提高尿酸血症,国际上将高尿酸血症的定义为正常嘌呤饮食下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L,女性>360μmol/L。然《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,2017》认为,尿酸盐在血液中的饱和浓度为420μmoL/L,这个是不分性别的,超过这个值可引起尿酸盐结晶析出,在关节腔和其他组织中沉积。所以,该共识里将血尿酸水平>420μmol/L(7mg/dl)定义为HUA。 3、尿酸的来源和排泄 高尿酸血症是痛风的主要病因,尿酸是嘌呤代谢的最终产物。 肝脏是尿酸形成的重要器官,肾脏是尿酸排泄的重要器官。人体内80%的尿酸是内源性的,由体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生,20%的是外源性的,由体外食物摄取补充,这样每天产生750mg,进入尿酸池,然后约2/3尿酸通过肾脏排泄,其余由消化道排泄。 正常的情况下,体内尿酸产生和排泄保持平衡,当尿酸生成过多和/或排泄减少就会导致HUA。因此治疗药物的研究开发也是基于此思路抑制尿酸生成和促进尿酸排泄。 4、流行病学趋势 随着社会经济的发展,人们生活方式以及饮食结构已经发生了很大的改变,最新的流行病学调研数据为滕卫平教授的研究团队通过汇总44项研究数据,涉及中国大陆16个省,超过15万人群,提出中国大陆地区HUA的总体患病率为13.3%,已经成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。 痛风的患病率在1%~3%,呈逐年上升趋势。目前HUA及痛风的患病率均随年龄增长而增高,男性高于女性,城市高于农村,沿海高于内陆。高尿酸血症对人体的危害是巨大的,血尿酸升高除可引起痛风之外,还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。因此越来越多的人们开始关注体检单上关于尿酸水平的指标。 二、治疗药物的现状 1、我国HUA/痛风管理原则及降尿酸治疗时机 HUA/痛风一经确诊,应立即进行生活方式干预。包括忌酒、饮食的控制、多饮水、控制体重等。经非药物干预疗效不佳时应采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理,逐步调整剂量,避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。 表1药物降尿酸治疗原则 (来源:中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,2017年3月) 2、我国痛风药物治疗原则 急性发作推荐:非甾体类抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素抗炎镇痛。痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗:如果平时未进行降尿酸治疗的患者,在关节炎发作时服用降尿酸药物,会首先把沉积在关节中的尿酸盐晶体分解成更小的晶体,这会导致局部炎症的加重。 已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药:血中尿酸浓度急剧变化可诱发或加重痛风发作。初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急性发作的药物:在降尿酸过程中因血尿酸降低而出现的急性痛风发作非常普遍且越来越受到重视,因此在初始降尿酸时预防急性发作的治疗可以大大提高患者治疗的依从性。 3、各国痛风指南异同点 表2各国痛风指南对比表 4、降尿酸药物简介 根据尿酸的生成和排泄途径,降尿酸药物主要包括2类:通过抑制黄嘌呤氧化酶抑制剂,从而抑制尿酸合成药:主要有别嘌醇和非布司他;抑制尿酸重吸收,促进尿酸排泄药:主要有苯溴马隆;黄嘌呤氧化酶抑制剂和促进尿酸排泄药是目前抗痛风药市场上的主流药物和中坚力量。 我国抗痛风药市场已经迎来快速增长期,自2012年开始五年来抗痛风药物年复合增长率达到40%以上。其中别嘌醇和苯溴马隆保持平稳增长,非布司他从2013年在我国上市以后增长迅猛,2016年购药金额已经跃居该小类第一位,从而拉动了整个抗痛风药物市场的增长。 别嘌醇:制剂新技术焕发生命力 别嘌醇对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用,在临床上降尿酸效果显著。1966年被美国FDA批准,商品名“ZYLOPRIM”。国产药品别嘌醇有十几家片剂生产企业,缓释片剂、缓释胶囊以及与苯溴马隆组成的复方制剂各1家生产企业,无进口药品。 2016年重点城市医院别嘌醇购药金额达到约3700万元,黑龙江澳利达奈德的缓释胶囊制剂“奥迈必利”占据约78%的市场份额,属于制剂新技术使老药焕发新春的案例。但是别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤,严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*5801基因阳性是别嘌醇发生不良反应的危险因素,推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查,阳性者禁用。 苯溴马隆:国内外处境有不同 苯溴马隆是苯骈呋喃衍生物,通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收,以利于尿酸排泄,从而降低血中尿酸浓度。法国Labaz公司原研(现属赛诺菲-安万特),1971年首先在德国上市,1976年在法国上市,1979年在日本上市,后陆续在多个国家上市,美国未上市。由于严重的肝细胞毒性,2003年法国已撤市。目前主要在德国和日本、新加坡等一些亚洲国家使用。 2014年CFDA曾发通告提醒关注苯溴马隆的肝损害风险,提醒在使用苯溴马隆时,应从小剂量开始使用,避免同其他具有肝毒性的药物同时使用,治疗期间应定期监测肝功能。我国上市的苯溴马隆为片剂和胶囊剂,规格为50mg。国产片剂厂家有常州康普、宜昌东阳光长江药业、胶囊厂家为华神制药厂和昆山龙灯瑞迪。进口药品德国Sano Arzneimittelfabrik的“立加利仙”片剂(生产厂商德国Excella)。目前进口药品“立加利仙”占据近一半的市场份额。 非布司他:新型药物,强势发力 非布司他是新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,其分子结构与别嘌醇和嘌呤不同,对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用。优势在于轻、中度肾功能减退者使用不需要调整剂量,可用于别嘌醇过敏或HLA-B5801基因阳性者。重度肾功能减退患者需减量并密切监测肾功能,严重肝功能损害者慎用,个别患者也发生过敏反应,同时存在不可预知的心血管风险。 由日本帝人公司原研。2008年4月EMA批准Menarini International Operations Luxembourg S.A.公司的“Adenuric”上市。2009年2月,FDA批准武田公司的“ULORIC”上市,是近40年来美国获批的首个此类药物,2012年被ACR推荐为一线用药。 目前我国上市仅国产药品非布司他片剂,40mg和80mg两个规格,江苏恒瑞、江苏万邦生化和杭州朱养心药业3个生产厂家。非布司他自2013年在我国获准上市以来,药品销售增速迅猛,到2016年重点城市医院购药金额已经达到约7000万元,其中江苏万邦生化占据约60%的市场份额。 托匹司他:国内虽未上市,实则暗流涌动 托匹司他由日本富士制药研发,为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,和非布司他的分子结构明显不同,对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用,但是不影响嘌呤及吡啶代谢其他酶的活性。托匹司他几乎100%经过肝代谢和胆汁排泄,不会经过肾排泄,所以本品比非布司他更加适合肾功能不全的痛风患者。 2013年6月28日在日本批准上市用于痛风及高尿血酸症,商品名“TOPILORIC”。美国和欧盟未上市。目前在我国没有该产品上市,但是据检索,目前原料和片剂注册申请共计80条记录,多家企业已经开始进行该药的仿制。 Lesinurad(雷西那德):新型URAT1抑制剂,前景不明 该药物属于URAT1抑制剂,原研公司Arade Biosciences,2012年被阿斯利康收购。2015年12月FDA批准上市,2016年2月EMA批准上市,由于肾脏毒性,该药400mg单药治疗“LIGHT”试验在后续的开发性研究中提前终止,联合黄嘌呤氧化酶抑制剂给药400m剂量组显示肾毒性,因此该药最终的适应症为仅在黄嘌呤氧化酶抑制剂单独使用未达到目标SUA水平后才能和黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用,推荐剂量为200mg,但其实200mg剂量组并未达到主要终点。 阿斯利康将美国市场商业权利独家许可给Ironwood公司,欧盟许可给了Grünenthal GmbH公司。2017年8月,FDA批准了Arade Biosciences公司雷西那德+别嘌呤醇的固定剂量组合药物。 2017年7月,Ironwood公司开始进行一项长达24个月的随机,双盲,安慰剂对照的4期临床研究,用来评估在单独使用XOI尚未达到目标SUA水平(<6.0 mg / dL)的痛风和中度肾功能不全的患者中,联合XOI使用低剂量200 mg的Lesinurad(一天两次)与XOI单药治疗相比较,评估其安全性(尤其是肾脏和心血管事件)和有效性,该试验预计2022年12月完成。 尿酸氧化酶类药物:二线用药,进了中国指南,尚未进中国市场 由于人类不同于其他哺乳动物,在进化过程中缺乏尿酸酶,不能将尿酸转化为溶解度更高的尿囊素经尿液排出体外,所以尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。针对此开发的尿酸氧化酶类药物,可以促使尿酸转化为尿囊素排出体外。 尿酸氧化酶类药物分为非重组氧化酶和重组氧化酶两类。非重组氧化酶临床耐受性差,易诱发过敏反应。重组尿酸氧化酶主要包括黄曲霉尿酸氧化酶(赛诺菲的拉布立酶)、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(Crealta公司的培戈洛酶),目前未在中国上市。是常规治疗无效患者的药物选择之一,目前还没有肾功能减退患者使用重组尿酸酶的相关数据。 三、在研药物及靶点情况 1、黄嘌呤氧化酶抑制剂 人体内尿酸的生成与排泄涉及多个生理生化反应,黄嘌呤氧化酶是控制尿酸生产的关键酶,因此黄嘌呤氧化酶抑制剂一直是抗高尿酸血症的研究重点。除了已上市的经典药物别嘌醇、势头强劲的非布司他和日本富士药业研发在日本上市国内未上市的托匹司他以外,目前日本帝人的TMX-049目前处于2期临床试验阶段。 2、URAT1抑制剂 嘌呤代谢终产物尿酸在肾脏中经过滤过,重吸收,分泌,再次重吸收的过程方可排泄出体外,由于尿酸是极性分子无法自由穿透细胞膜,因此需多种尿酸盐转运体协同完成代谢,所以尿酸盐转运体是调节尿酸排泄的药物的重要靶点,其中的尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)最受关注,除传统药物苯溴马隆,新型药物雷西纳德以外,另外还有5款该机制药物处于临床试验阶段。 表3 URAT1抑制剂全球管线药物一览表 3、尿酸氧化酶类药物 目前在研的有沈阳三生的PEG化重组假丝酵母尿酸氧化酶(Pegadricase),正在国内进行痛风的Ⅰ期临床试验。该药是一种源于产朊假丝酵母的通过连接多个20千道尔顿分子量聚乙二醇(PEG)所改良的聚乙二醇化重组尿酸氧化酶,用于治疗顽固性痛风或肿瘤溶解综合症,三生制药拥有该药的全球知识产权,美国的知识产权授予了美国Selecta Biosciences公司。 4、FYU-981 日本富士制药(Fuji Yakuhin)开发,目前正在进行2项III期临床试验研究。其中一项为随机,双盲,多中心,剂量递增的以苯溴马隆为阳性对照药的3期临床试验研究,研究周期为14周,试验预计2020年完成。日本富士曾开发了黄嘌呤氧化酶抑制剂托匹司他,但该药机制目前不清。 声明:图片均来源于网络,原始信息和资料来源于学术期刊和官方网络报道。 参考文献: 1、中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组,2017.3; 2、2016中国痛风诊疗指南,中华医学会风湿病学分会; 3、Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J].Arthritis Care Res (Hoboken), 2012,64(10):1431-1446; 4、Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis CareRes (Hoboken)[ J]. 2012,64(10):1447-1461; 5、食品药品监管总局提醒关注苯溴马隆的肝损害风险,2014.12.31; 6、甄达明.等,高尿酸血症相关靶点研究进展[J].亚太传统医药,2014,10(9):42-45;7、Lesinurad:FDA说明书; 8、各国历次痛风和高尿酸血症指南的比较分析[J].中华风湿病学杂志,2013,17(5):346-349。

来源: 药事纵横 2017-11-20

《细胞》子刊:赶紧管住嘴!科学家发现热量限制饮食可以从多方面逆转2型糖尿病 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载 肥胖和2型糖尿病的关系真是太密切了,脂肪组织暗搓搓地在暗地里使坏,很大程度上加剧了糖尿病的发展。所以一看到大腹便便的患者,医生们往往就会要他们赶快去减肥。 可是奇点糕要问了,减肥带来的有益影响,真的全是“减肥”带来的吗?要是在减重之前病症就好转了呢? "为期三天的超低卡路里饮食通过多种机制逆转大鼠模型的2型糖尿病“ 这项研究来自《细胞代谢》杂志[1],美国耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman教授领导的团队发现,一种短周期、超低卡路里的饮食(VLCD)能够在不减轻体重的情况下,逆转2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰岛素抵抗!这种低卡饮食为期三天,每天摄入量为正常情况下的四分之一,也就是600-800大卡(差不多一个最简单的金拱门)。 研究发现,超低卡路里饮食能够减少乳酸、氨基酸等物质向葡萄糖转化、抑制糖异生作用,同时可以降低肝糖原转化为葡萄糖的速率,总体上降低血糖。此外,超低卡路里饮食还可以减少肝细胞中重要的信号分子二酰甘油(DAG),抑制与胰岛素抵抗相关的通路,显著改善肝脏对胰岛素的敏感性。 不、不够吃…… 说起2型糖尿病,奇点糕就感觉很唏嘘。奇点糕家乡的老人家,认为糖尿病是富贵病,得了病还颇有一种家境富足的得意,殊不知现在糖尿病已经愈演愈烈。国外研究者大胆预测,到了2050年,将会有三分之一的美国人患上2型糖尿病[2]。治疗糖尿病的方法还是有一些的,除了各种各样的降糖药和注射胰岛素,还有一个相对来说更一劳永逸的方法——减肥手术。 千万别误会,奇点糕说的减肥手术可不是以减肥为目的的抽脂手术,而是通过在胃里植入控制设备、或者干脆切除一部分胃部,来达到减重的目的。实际应用中,也真的有那么70%-80%肥胖合并2型糖尿病的病人,在接受了减肥手术之后,不用任何药物就缓解了2型糖尿病的症状[3]。 目前植入设备还没有进入中国。切胃手术已经在临床上比较成熟了,专业医生告诉奇点糕,一般来说BMI>38才会建议进行切胃手术。所以别幻想用这种方式减肥了。 听起来有些简单粗暴的减肥手术,到底是怎么缓解症状的呢?是因为患者变瘦了?可是一般来说在变瘦之前,患者就会好转了[4]。相比起来,短期的超低卡路里饮食也能达到类似的效果[5]。这么一说,可能手术的作用还是体现在让患者少吃上。 为了探究这背后的机制,研究者准备了一种2型糖尿病的大鼠模型,它们高血糖、高胰岛素血症、肥胖,还有2型糖尿病的典型症状非酒精性脂肪肝(NAFLD)(可以说是很惨了)。同时,为了能够精确追踪动物模型体内的生理变化,研究者使用了一种名为PINTA[6]的新技术,利用同位素标记追踪血糖升高的关键通路。 研究者减少了模式大鼠75%的正常卡路里摄入量。一般来说都会建议糖尿病患者吃得“清淡少油”,对疾病有一定好处,也是一种变相的降低卡路里摄入了。而为了排除这类少吃带来的健康影响(这话真奇怪),研究者还精心设计了饮食结构,保证碳水:脂肪:蛋白质=5:4:1,简直吃油渣喝糖水,可以说是非常不健康了。在这种情况下,实验的第三天,吃得少的大鼠体重几乎没有下降,但它们的血糖值下降了大概75mg/dl,血胰岛素更是下降了差不多50%。(咦,是不是可以说要是健康地吃,效果还会更好) 从左到右依次为体重、血糖、血胰岛素含量对比 当使用同位素标记了相应的化合物,对肝葡萄糖产生和胰岛素抵抗两条通路进行追踪,研究者清楚“看见”了现象背后的本质。 大家都知道,肝脏是十分重要的产糖器官。它本身就具有一定的糖存储功能,机体用不掉的葡萄糖会在这里转化成肝糖原存放起来,在必要的时候就自行分解补充血糖。除此以外肝脏还可以进行糖异生作用,将氨基酸、乳酸、丙酮酸、甘油等转化成葡萄糖。 利用PINTA技术,研究者发现,在超低卡路里饮食的情况下,肝糖原的分解速度大大降低。同时,除了甘油之外的糖异生作用也降低了。总的来说,肝脏的净产糖量下降了30-40%! 图注从上到下为:糖原分解、甘油来源糖异生、其他来源糖异生 (甘油来源糖异生与其他来源糖异生反应过程不同) 继续追根究底,研究者发现,肝脏中的乙酰辅酶A(acetyl-CoA)数量下降了!乙酰辅酶A是糖异生反应过程的重要部分,缺乏乙酰辅酶A,关键酶(PC)活性低下,反应就无法进行,哪来的葡萄糖呢。 那么另一条通路,胰岛素抵抗通路又发生了什么呢?肝细胞中有一种叫做二酰甘油(DAG)的脂质,是个重要的“传令兵”,蛋白激酶ε(PKCε)需要它才能激活。激活的PKCε会促进肝糖原的分解,还能够抑制糖原合成,可以说是完全和胰岛素对着干了。Shulman教授团队在此前的研究里发现,DAG- PKCε通路还会导致胰岛素抵抗,因为PKCε会令胰岛素受体的关键酶(IRTK)失活,降低肝脏对胰岛素的敏感性[7]。 但是在超低卡路里饮食的情况下,肝脏中的DAG数量下降,直接导致激活的PKCε减少了40%,胰岛素的作用一下子提高了2.5倍!不过不要担心,这种作用只存在于肝脏,并不会让全身的细胞都提高对胰岛素的敏感性。 DAG数量下降(左),PKCε激活下降(右) 这意味着,不吃药不打针,只是饿一饿,短短的三天之内,确实从根本上降低大鼠血糖、提高胰岛素效率! 目前已经有几项临床试验,验证了低卡路里饮食对2型糖尿病的良好作用。研究人员的下一步工作,就是在做了减肥手术的患者、或者采用超低卡路里饮食的患者中使用PINTA追踪相应的通路,看看这种机制是不是在人体中也成立。 Shulman教授说:“如果这些结果在人体中得到证实,我们就有了新视角,以便更有效地治疗2型糖尿病。” 编辑神叨叨 每个人身体条件不一样,到底怎么吃对病人最好,还是得医生说了算。 不管怎么说,还是健康饮食吧 参考资料: [1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117306162 [2]Boyle, J.P., Thompson, T.J., Gregg, E.W., Barker, L.E., and Williamson, D.F. (2010). Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul. Health Metr. 8, 29. [3]Baskota, A., Li, S., Dhakal, N., Liu, G., and Tian, H. (2015). Bariatric Surgery for Type 2 Diabetes Mellitus in Patients with BMI [4]Buchwald, H., Estok, R., Fahrbach, K., Banel, D., Jensen, M.D., Pories, W.J., Bantle, J.P., and Sledge, I. (2009). Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 122, 248–256.e5. [5]Jackness, C., Karmally, W., Febres, G., Conwell, I.M., Ahmed, L., Bessler, M., McMahon, D.J., and Korner, J. (2013). Very low-calorie diet mimics the early beneficial effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and b-cell Function in type 2 diabetic patients. Diabetes 62, 3027–3032. [6]Perry, R.J., Peng, L., Cline, G.W., Butrico, G.M., Wang, Y., Zhang, X.M., Rothman, D.L., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2017). Non-Invasive Assessment of Hepatic Mitochondrial Metabolism by Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA). Nat. Commun. 8, 798. [7]Perry, R.J., Samuel, V.T., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2014). The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 510, 84–91.

来源: 奇点网 2017-11-20

《自然》子刊:超越T细胞!细胞工程大牛基于干细胞开发出无需免疫细胞的癌症免疫疗法 | 奇点猛科技

本文获“奇点网”授权转载 2017年8月30日,免疫治疗邻域迎来了一条重磅新闻。当天早上诺华宣布,美国FDA已经批准其突破性CAR-T疗法Kymriah,治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法,也是在美国境内,FDA批准的首款基因疗法(1)。 无可否认,CAR-T的出现,给濒临死亡的ALL患者带来了生存希望。毕竟即使对于无药可用的晚期ALL患者,CAR-T也能取得90%的完全缓解率,这是以往任何一种治疗方案都无法达到的(2)。但是其严重的副作用也不能被忽略。 事实上,从1993年到现在已经20多年了,CAR-T也已经由低效的第一代(3),发展到现在效果非常好的三代和四代(4)。不过,虽然三四代CAR-T效果更好,但是目前临床上使用的CAR-T仍旧是二代。这是因为,人们目前尚无法避免CAR-T的副作用,例如“细胞因子风暴”(5)。三四代的抗癌效果虽然更好,但是副作用也越大。二代CAR-T的副作用几乎已经是人类可以接受的极限了。 而现在,来自瑞士巴塞尔大学生物工程学院的细胞工程大牛Martin Fussenegger教授,首次成功的将非免疫细胞改造成了一种可以特异性靶向并杀死肿瘤细胞的“人造CAR-T”,在成功避免了CAR-T的副作用的同时,还显著提高了治疗效率。不仅如此,这一方案理论上适用范围或许会超过CAR-T。这一发现发表在权威杂志《自然化学生物学》杂志上(6)。 Fussenegger教授,瑞士工程科学院(SATW),EMBO和美国国家工程院(NAE)院士 CAR-T细胞治疗,简单说就是通过外源性的人工设计的嵌合抗原受体(CAR)基因导入T细胞内进行基因修饰改造后得到的表达CAR的T细胞(7)。CAR上主要包括一个细胞外的肿瘤相关抗原结合区,以及一个细胞内信号区。当CAR上的抗原结合区与肿瘤细胞抗原结合后,就会激活细胞内的信号区,引起T细胞活化,从而释放大量的细胞因子对肿瘤进行攻击。 但是,由于T细胞在有杀灭癌细胞时释放了大量的细胞因子,诱发“细胞因子风暴”,因此也就不可避免地会引发全身性的免疫反应,导致正常的器官和组织被攻击。而“细胞因子风暴”最终会导致器官衰竭甚至死亡。这也是CAR-T目前在临床使用中面临地最大的问题(5)。而三代四代CAR-T抗癌效果更好,就是因为释放地细胞因子更多,因此其造成的自然副作用也就更大。 同时,CAR-T在治疗癌症地过程中还有一个严重缺陷,就是CAR-T的效率非常低。因为目前CAR-T起效,还十分依赖T细胞与癌细胞之间地随机碰撞(8)。因此,目前基于CAR-T的治疗方案只限于几种特定的血液肿瘤。 Fussenegger教授长期致力于哺乳动物地细胞工程改造。在Fussenegger教授看来,由于T细胞杀灭癌细胞需要用到细胞因子,而细胞因子的副作用目前来说又时无可避免地。因此,解决CAR-T这些缺陷地目前唯一可行的一个方法就是人工改造“有潜力”的非免疫细胞,通过特异性释放其他的抗癌物质杀灭癌细胞。 为此,Fussenegger教授选择了两种常用的“有潜力”的非免疫细胞,间质干细胞和神经干细胞。这两种细胞具有先天性的靶向肿瘤细胞的能力,能在肿瘤细胞释放的某些物质的诱导下,自动“寻找”肿瘤细胞(9)。 但是,由于T细胞与非免疫细胞不同,适用于T细胞的那一套改造方法并不适合非免疫细胞。因此Fussenegger教授不得不选择自己重新设计了一套更加精密复杂的改造方案。 与CAR-T中仅仅插入CAR相比,Fussenegger教授对非免疫细胞的改造主要也分为与CAR不同的三个部分。一是可以识别肿瘤特异性抗原的受体,二是一个全新的细胞内信号传导通路,激活后可以表达抗癌物质,三是一个接触性分子开关,负责控制细胞内信号通路的激活或关闭。 而当改造好的非免疫细胞进入机体后,这些细胞会主动寻找癌细胞,与癌细胞表面的特异性抗原结合,随后引发多米洛骨牌效应,打开分子开关,激活细胞内一系列的信号通路,产生抗癌活性物质,通过二者的接触面选择性的将抗癌活性物质注入癌细胞内,诱导癌细胞的凋亡。 由于,改造非免疫细胞的三个部分都是可以人工设计的。这也意味着,理论上,Fussenegger教授可以选择任意类型癌细胞作为目标,以及让其释放任何抗癌物质,再加上非免疫细胞可以自动靶向肿瘤组织,这一方案所适用的范围或许会超过CAR-T。 改造后的非免疫细胞(左),CD43-CD45为 分子开关,右边为结合癌细胞后的状态 最后,Fussenegger教授在乳腺癌中测试了人造非免疫细胞的效果。通过将干细胞进行结构改造,使其具有识别乳腺癌细胞表面的HER-2抗原能力,并能产生一种复合结构的蛋白质。这种蛋白质由两部分组成,前面是一个“子弹”形状的可以轻松穿透细胞膜的蛋白质,尾部结合着可以激活抗癌药物的酶。 试验中,无活性的抗癌药物首先所有细胞摄入,包括正常细胞以及癌细胞。不过当加入人工改造后的非免疫细胞时,人工改造后的非免疫细胞可以自动靶向乳腺癌细胞,特异性地将这种酶注入乳腺癌细胞内,激活癌细胞内地抗癌药物,介导乳腺癌细胞的调亡。但其并不会影响周围的正常细胞的生存。这意味着,人工改造非免疫细胞用来抗癌的确是可行的。 下一步,Fussenegger教授将会进行临床前研究以及临床研究,进一步确定这一方案的可行性。或许有一天,改造非免疫细胞将会为那些难以实施CAR-T治疗的患者,提供一种新型“免疫治疗“方案。 参考资料: 1.http://www.sciencealert.com/an-exciting-new-cancer-treatment-has-just-been-endorsed-by-fda 2.Maude S L, Frey N, Shaw P A, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(16): 1507-1517. 3.Eshhar Z, Waks T, Gross G, et al. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1993, 90(2): 720-724. 4.Wang J, Jensen M, Lin Y, et al. Optimizing adoptive polyclonal T cell immunotherapy of lymphomas, using a chimeric T cell receptor possessing CD28 and CD137 costimulatory domains[J]. Human gene therapy, 2007, 18(8): 712-725. 5.Bonifant C L, Jackson H J, Brentjens R J, et al. Toxicity and management in CAR T-cell therapy[J]. Molecular Therapy—Oncolytics, 2016, 3. 6.Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. Nonimmune cells equipped with T-cell-receptor-like signaling for cancer cell ablation[J]. Nature Chemical Biology, 2017: nchembio. 2498. 7.Fesnak A D, June C H, Levine B L. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(9): 566-581. 8.Zhang H, Ye Z, Yuan Z, et al. New strategies for the treatment of solid tumors with CAR-T cells[J]. International journal of biological sciences, 2016, 12(6): 718. 9.Li L, Guan Y, Liu H, et al. Silica nanorattle–doxorubicin-anchored mesenchymal stem cells for tumor-tropic therapy[J]. ACS nano, 2011, 5(9): 7462-7470.

来源: 奇点网 2017-11-20

Science:碳管越窄,水分子跑的越快?

多名运动员在一条赛道上比赛,是赛道越窄跑的越快,还是赛道越宽跑的越快?如果这条赛道缩小到纳米级别,而运动员变成水分子,情况又会怎样呢? 2016里约奥运会女子马拉松。图片来源:腾讯体育 今天的故事从水通道蛋白开始,这是一种存在于细胞膜表面可以控制水进出细胞的重要蛋白。自水通道蛋白被发现以来,科学家们试图模拟其结构,来实现高效的水传递与分离过程,从而设计与制造更高效率更低能耗的水处理材料。在水通道蛋白中,最为关键的部分就是它直径仅为0.3 nm的疏水孔道,水分子在其中排成一列通过。许多理论模拟与实验均表明,直径小于1 nm碳纳米管(简称“碳管”)能够模拟这一通道。然而,目前报道的碳管远未能达到水通道蛋白的水平,且其在高盐环境下对离子的选择性也令人失望。 日前,来自美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)的Aleksandr Noy等研究者首次实现了具有高渗透性与高离子选择性的碳管“模拟通道蛋白”的构建。他们发现水分子在直径较窄的碳管中渗透更为迅速,远超过直径较宽的碳管甚至天然水通道蛋白,并揭示其内在机理。相关成果发表在近期的Science 杂志上。 碳管-磷脂层结构。图片来源:Science 研究者们将10 nm左右长度的碳管插入磷脂双层膜中形成通道,比较了水分子在不同直径的碳管(分别为0.8 nm与1.5 nm)中的传递过程与机理。在直径0.8 nm的窄径碳管(nCNTP)中,水分子像在水通道蛋白中一样,排列成一维线形队列通过;而在直径1.5 nm的宽径碳管(wCNTP)中,则是表现出与水本体中类似的传递行为。有趣的是,实验结果表明,在较窄的0.8 nm碳管中,水分子的渗透率可达(6.8 ± 1.4)×10-13 cm3/s,而在较宽敞的1.5 nm碳管中,水的透过率仅有(5.9 ± 1.3)×10-14 cm3/s。0.8 nm碳管中水的渗透率不仅是1.5 nm碳管中的11倍,更重要的是,它也是天然水通道蛋白(aquaporin-1,AQP1)中水渗透率的6倍。 不同pH、不同离子强度下不同直径碳管及水通道蛋白的渗透率。图片来源:Science 究竟是什么原因导致水分子在0.8 nm碳管通道内穿行更为迅速呢?尽管在0.8 nm碳管与水通道蛋白中,水分子都是成线形排列通过的,然而由于水通道蛋白孔内含有一些氨基酸残基,其可能作为氢键给体或受体与水分子发生相互作用,因此水分子在蛋白中的传递速率受到了氢键的打破、分子重定向以及氢键再形成的影响。而在碳管中由于不存在氢键,因此水分子可以畅通无阻的通过。另一方面,研究者们发现溶液pH也会对水分子的通过产水影响。这是因为碳管的端口边缘存在一些羧基,其在酸性环境下质子化,无论是窄的还是宽的碳管渗透性均有提高。通过测定不同温度下的水分子渗透速率能够计算出水分子通过碳管所需的活化能,其在pH 7.8时为24.1 kcal/mol,而在pH 3.0时降低到10.6 kcal/mol。而通过分子模拟可知,当水由本体进入0.8 nm的碳管时,其平均氢键数由3.9降低为1.8,这一过程的能量损耗为10.7 kcal/mol,与测定值相吻合。 水分子在宽径碳管(wCNTP)与窄径碳管(nCNTP)中的渗透行为。图片来源:Science 另一个实验也可以证实上述机理。当在溶液中加入一些离液性低的溶质(即能够稳定溶液中水分子间相互作用的溶质)如葡萄糖、海藻糖时,窄径碳管的渗透性分别下降了14倍与9.3倍;而加入了离液性高的溶质(即破坏水分子间氢键的溶质)如聚乙二醇、尿素时,窄径碳管渗透性提高了2倍与1.6倍。这些现象表明在通过窄径碳管时,水分子间氢键的破坏对其渗透至关重要。而对于宽径碳管来说,尽管加入聚乙二醇、尿素会使得其渗透性大幅提高,但是加入葡萄糖、海藻糖则对渗透性影响不大,这说明在通过这些孔道中并不需要较大的能量使得水分子呈线形排列。 不同离液性的溶质对不同直径碳管中水渗透的影响。图片来源:Science 研究者的实验同时表明,窄径碳管具有较好的离子选择性,在pH 7.5且接近于海水的浓度下,其K+:Cl-选择性可以达到184:1以上。随着溶液浓度的上升,选择性会有所下降,而在pH 3的环境下,Cl-通过的会更多。 这项研究揭示了高渗透水通道的构建原则。其一,孔径足够小以保证水分子能够线形排列通过;其二,通道内壁要减少与水分子形成氢键的基团。这一发现不仅让我们更为清晰的了解了水通道蛋白的作用机制,也有助于新型高选择性分离膜的制备。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Enhanced water permeability and tunable ion selectivity in subnanometer carbon nanotube porins Science, 2017, 357, 792-796, DOI: 10.1126/science.aan2438 (本文由YHC供稿)

来源: X-MOL 2017-11-19
Chloecuicat发布于2017-11-20  6
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X-MOL  回复  Chloecuicat发布于2017-11-20  0 回复
APP里没有点赞的按钮, 囧 ,如果觉得赞,就分享到朋友圈里吧 :)

年轻人的血液,或许也无力挽救阿尔兹海默症

最近几年科学界有数篇重磅文章报道了年轻的血液可以使衰老的实验动物恢复活力,甚至治愈一些“老年病”。由于这种做法颇具噱头,又是切中大家关心的衰老、健康问题,年轻血液的神奇功效获得了广泛的关注。但这些实验都是在小鼠体内完成,对人的效果如何呢?就在年轻血液在小鼠中的作用机制还没有研究清楚时,人类的临床试验已经开展了。在首个严格的临床试验中,患有阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease,AD)的老年人被输入来自年轻人的血浆,但结果并不乐观,甚至可以说收效甚微。 图片来源:Christian Charisius / picture-alliance / dpa / AP Images 根据最近在波士顿举行的第十届阿尔兹海默症临床试验大会上的报告摘要,16名患有轻度或中度阿尔兹海默症的老年患者在每周接受年轻血浆注射后,他们的日常活动表现稍好,但在认知测试中没有看到变好的迹象。认知测试是判断治疗是否有效的关键指标之一,因此这次临床试验的结果并不被看好。不过主导这项试验的加州创业公司Alkahest的CEO Karoly Nikolich却仍保有信心,并表示他们还将进行更多的临床试验。 年轻的血液能够抗衰老或有其他有益健康的功效并不是什么新想法。当然,小氘也不是在说吸血鬼、白骨精之类的神怪故事。其实150年前就有人将一老一小两只小鼠的皮肤缝合起来,让它们的血液循环系统连通。近些年重现了这项技术的研究人员报道称,这种所谓的“异种共生”能使老年鼠的肝脏、肌肉和大脑恢复活力(点击阅读相关)。科学家们也一直在着力寻找年轻血液中起关键作用的因子。 图片来源:Val Altounian 三年前,斯坦福大学的神经科学家Tony Wyss-Coray的实验室发现,无需建立复杂的共生系统,直接注射年轻小鼠的血浆也能达到相同的抗衰老作用。他的研究小组去年报道称注射年轻小鼠的血浆能够改善阿尔兹海默症老年小鼠的认知功能(点击阅读相关)。 为了测试年轻的血浆是否能够帮助阿尔兹海默症患者,Wyss-Coray共同创办的Alkahest公司赞助了斯坦福大学神经科学家Sharon Sha领导的小规模临床试验。9名轻度至中度阿尔兹海默症患者每周注射一次生理盐水(作为安慰剂)或18-30岁年轻男子提供的血浆,持续四周。间隔六周后,原先注射盐水的人改为注射血浆,原先注射血浆的人改为注射盐水。而另外9名患者一直注射年轻的血浆。试验期间,有两名患者退出,一名患者输液后出现皮疹,一名患者发生了与输液无关的中风。 输入年轻血液后,剩下的16名患者在客观认知测试中表现并不理想。不过在关于能够进行吃饭、旅行等日常生活的调查中,他们的平均分数从30分略微提高了4.5分。在另一项关于穿衣、购物等简单工作的调查中,他们的分数也有所提高。 与Alkahast公司没有关系的阿尔兹海默症研究者、加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的Howard Feldman称结果很有意思,但仍有很多问题需要解决,例如治疗中到底大脑的哪些细胞发生了改变。 这也是阿尔兹海默症协会科学顾问Zaven Khachaturian想要知道的,他曾是马里兰国家老年研究所的神经科学家。他说:“他们需要解释潜在的行为模式。患者感觉更好,也可能仅仅是安慰剂效应。” Wyss-Coray也认同在这个小型试验中能得到的结论不多,但他表示:“功能评分的改善还是挺有希望的。”虽然暂时没有明显的疗效,但这次临床试验至少说明用血浆治疗是安全的。Alkahest公司想推进另一项临床试验,只用含有生长因子的血浆,去除凝血因子等可能造成伤害的成分。在动物体内实验中,这种血浆组分对改善阿尔兹海默症小鼠的认知功能比全血浆更有效。另外,Alkahest公司还想测试多个剂量,以及扩大到病症更严重的阿尔兹海默症患者。 让小氘感到意外的是,加州的一家私人诊所已经开始提供输入年轻血浆的服务,病人或健康人花8000美金就能接受为期两天的年轻血浆治疗。小氘猜测这家诊所是把这项服务定义为普通的输血,而非抗衰老治疗,绕过了FDA和相关法律。随着几家大型药企的阿尔兹海默症、帕金森症药物接连夭折,希望年轻血浆疗法能够走得更远、更好。 编译自: http://www.sciencemag.org/news/2017/11/blood-young-people-does-little-reverse-alzheimer-s-first-test (本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-11-18
羊丹发布于2017-11-19  0
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《自然》:真相竟然是这样!!美德科学家首次证实,吃太咸会「咸」死有益肠道微生物,导致高血压 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载 这两天,奇点糕的朋友圈被一条消息刷了屏:美国心脏学会(AHA)公布了新版高血压治疗指南,将高血压的门槛下调到了130/80mmHg[1],可怜的奇点糕就这样被打成了1级高血压患者……朋友圈里也有不少在诊疗一线工作的同窗怒吼:“这是制药公司扩大销售的阴谋!” 这种气话说归说,高血压作为中风、冠心病等心脑血管疾病发病的第一危险因素,其危害绝对是不容忽视的,我国至少一半的心血管死亡都与高血压有关,而据2010年发布的第三版《中国高血压防治指南》,我国约有2亿高血压患者,且还在以每年1000万人的速度不断激增,更让人忧心的是,50%以上的患者并不知道自己患病,也没有接受药物治疗[2-3]。 高血压是真正的无声杀手,当患者出现相应症状时,往往早已太迟了 在高血压的众多危险因素中,饮食高钠,也就是食盐摄入过多的影响一直被不断提及。吃盐太多是个全球性的问题[4],但“重口味”饮食到底是怎么导致了高血压呢?目前科学家们还缺乏完整的认识。 今天,《自然》上的最新研究成果,又给出了一块新的拼图。美德两国科学家发现,高盐饮食会扰乱肠道微生物固有的平衡,尤其是导致对盐分极其敏感的乳酸菌数量大幅减少,没了乳酸菌,人体的自身免疫功能就会出现异常,导致高血压的发病,而补充乳酸菌可以起到对高盐饮食导致的高血压良好的治疗效果[5]!奇点糕只能说一句:善待肠道微生物组织是不是该成立了?(同时以迅雷不及掩耳盗铃儿响叮当之势捂住了又要说喝酸奶治病的其他奇点糕的嘴……) 听说有种东西和疾病关系密切?肠道微生物:不错,正是在下 由于高血压的发病机制复杂,近年来的研究重点也开始从传统的神经、肾脏、血管等方面向自身免疫机制转移[6],与多种自身免疫病有关的辅助性T细胞17(Th17)就是最早被确定参与高血压发病的帮凶之一[7-8],且高盐饮食可诱导Th17细胞增多致病也得到了证实[9]。 随着近年来肠道微生物在自身免疫和相关疾病中的重要作用不断被揭示,越来越多的研究证据显示,肠道微生物对Th17细胞的数目和功能有着重要的影响[10],而人体吸收盐分主要就是在肠道进行的。真的有着高盐饮食→肠道微生物→Th17细胞→自身免疫异常→高血压的完整链条存在吗?以麻省理工学院教授Eric Alm和柏林Max-Delbrück分子医学中心Dominik Muller教授为首的跨国研究团队决定一探究竟。 论文通讯作者Eric Alm和Dominik Müller教授 研究人员首先对高盐饮食(HSD组,氯化钠含量为4%,相当于100克食物中有10克盐,约等于酱菜、咸鱼等食物的水平)小鼠和正常饮食小鼠的肠道微生物进行了分析,发现虽然微生物总量上两组小鼠并无差异,但在具体的种类上HSD组小鼠出现了明显变化。 波动最为剧烈的就属乳酸菌属了,在开始高盐饮食后仅仅1天,乳酸菌就降到了几乎被根除的水平,而在小鼠恢复普通饮食后,乳酸菌的水平也同步回升到正常状态。对提取出的乳酸菌进行的分析显示,这些“受害者”主要是由鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)组成的。体外实验也显示,高盐环境的确会明显抑制小鼠肠道中乳酸菌属和它们的人体近亲的生长。 小鼠肠道乳酸菌在高盐饮食(HSD)期间明显下降,饮食恢复正常后又回升,与血压的变化同步 接下来就是验证乳酸菌的具体作用了。在常用的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型上取得缓解疾病症状的初步成功后,研究人员对高盐饮食诱导的高血压小鼠采用了补充乳酸菌的治疗,降压效果立竿见影,小鼠的收缩压和舒张压都平均下降了10mmHg以上!流式细胞术分析也显示,升血压帮凶Th17细胞的数量也同步下降,看来此前提到的致病链条的确是存在并成立的。 对高盐饮食小鼠补充乳酸菌后,血压水平(灰线)较未补充小鼠(黑线)有明显的下降 为了继续验证小鼠试验中的发现,研究人员进行了一项小规模的人体临床试验,向12位受试者的日常饮食中用缓释片的形式每日多添加了6克氯化钠,两周之后,受试者们的肠道微生物出现了与小鼠相似的改变,Th17细胞数量和血压水平都同步上升,而在停止加盐并补充益生菌后,上述指标就明显回落[11]。 不久前奇点糕曾给大家介绍过,乳酸菌参与了二甲双胍对人体血糖水平的调控:《细胞》子刊:华人科学家首次发现「神药」二甲双胍通过调节肠道乳酸菌,控制人体血糖水平 | 科学大发现,而本次的研究中,它们又成了人体天然的自身免疫抑制剂,控制并逆转了高盐饮食作用下免疫异常导致的高血压,因此研究人员认为,可以以乳酸菌的这些功效作为基础,开发全新的血压控制药物和治疗策略。 不过,肠道微生物毕竟是一个相当浩渺的领域,科研界目前的认知只能说是沧海一粟。论文通讯作者Eric Alm教授就表示:“这次研究确实体现出了开发益生菌去治疗高盐饮食导致的疾病的前景,但人们千万别以为吃了咸快餐再补充益生菌,就什么事都没有了。”至少一手咸菜,一手酸奶的吃法,奇点糕无论从口味还是健康角度都不提倡…… 而对于广大高血压患者来说,本次的研究则进一步凸显了控盐的重要性。由于国人饮食中含盐多的调味品和加工食品占到不小的比重,全国总体的钠盐摄入量仍然居高不下,部分省份的平均摄入量甚至是推荐量的3倍[12],这显然不利于高血压的预防。所以奇点糕觉得,油盐不进这个词,现在也许该取其字面之意,作为健康窍门来推广了…… 编辑神叨叨 肯定又有读者会说奇点糕收了酸奶厂的赞助……喜欢吃坚果喜欢喝酸奶有错吗有错吗有错吗!卖盐的看完文章说不定还要找奇点糕算账呢…… 参考资料: 1.http://hyper.ahajournals.org/content/early/2017/11/10/HYP.0000000000000065 2.中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J]. 中华心血管病杂志, 2011, 39(7):701-708. 3.Wu Y, Huxley R, Li L, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China[J]. Circulation, 2008, 118(25): 2679-2686. 4.Brown I J, Tzoulaki I, Candeias V, et al. Salt intakes around the world: implications for public health[J]. International journal of epidemiology, 2009, 38(3): 791-813. 5.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24628.html 6.Coffman T M. Under pressure: the search for the essential mechanisms of hypertension[J]. Nature medicine, 2011, 17(11): 1402-1409. 7.Madhur M S, Lob H E, McCann L A, et al. Interleukin 17 promotes angiotensin II–induced hypertension and vascular dysfunction[J]. Hypertension, 2010, 55(2): 500-507. 8.Norlander A E, Saleh M A, Kamat N V, et al. Interleukin-17A Regulates Renal Sodium Transporters and Renal Injury in Angiotensin II–Induced HypertensionNovelty and Significance[J]. Hypertension, 2016, 68(1): 167-174. 9.Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells[J]. Nature, 2013, 496(7446): 518-522. 10.Honda K, Littman D R. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease[J]. Nature, 2016, 535(7610): 75-84. 11.http://news.mit.edu/2017/gut-microbes-can-protect-against-high-blood-pressure-1115 12.Hipgrave D B, Chang S, Li X, et al. Salt and sodium intake in China[J]. Jama, 2016, 315(7): 703-705.

来源: 奇点网 2017-11-17

桥式-[5+2]反应

七元环广泛存在于活性天然产物和药物分子中(图1),但其合成在有机合成领域一直都是非常具有挑战性的课题。这主要是由以下几个原因所致:当用传统的分子内关环策略合成七元环(以及八元和九元环等中环体系)时,反应的活化熵和反应过渡态中存在的跨环张力对反应不利。因此,通过分子内关环策略对七元环进行合成时往往产率低下。烯烃关环复分解反应是一种较为有效地构建七元环的策略,但该反应对反应底物中进行成环的两种烯烃的构象有较为严格的要求,从而也限制了该反应在合成七元环中的应用。金属催化的环加成反应为七元环的合成提供了解决途径,这些反应通过氧化加成、不饱和烃的插入、还原消除等步骤可以实现中环体系的构建,同时避免或减少了分子内关环策略中不利的熵效应和跨环张力作用。目前国际与国内有许多杰出的课题组在积极探索研究金属催化的环加成反应来合成七元环,但成功的例子不多。 图1. 含有七元环骨架的天然产物。 早在1995年,Wender课题组就已经报道了乙烯基环丙烷(VCP)与炔烃的分子内[5+2]反应来构建5,7-并环(图2a)。随后Wender课题组将该反应扩展到分子间的[5+2]反应,并发现烯烃、联烯均可作为2π组分与乙烯基环丙烷发生[5+2]反应。Trost、Louie、Füstner以及Strand小组进一步发展了该方法学,通过使用其他的金属催化剂(Ru、Ni、Fe以及Ir)构建了5,7-并环。2015年,张俊良课题组使用乙烯基吖丙啶作为五原子组分,与炔烃发生[5+2]反应合成了azepine骨架(图2b)。唐维平教授则发现3-酰氧基-1,4-烯炔可以在铑催化下发生重排,这种底物作为一种新的5C组分与烯烃以及炔烃发生[5+2]环加成反应(图2c)。 图2. 过渡金属催化的[5+2]反应来构建七元环的方法学。 2008年北京大学化学学院的余志祥(点击查看介绍)课题组发展了一种基于顺式-2-烯-乙烯基环丙烷(cis-2-ene-VCPs)的分子内[5+2]反应来构建七元碳环(J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178,图2d)。但该方法有一定的局限性,反应的普适性不够理想,仅有几种底物报道。最近,该课题组的研究生柳成航将以往顺式-2-烯-乙烯基环丙烷底物中作为二碳组分的烯烃换成联烯,新的底物顺式-2-联烯-乙烯基环丙烷(cis-2-allene-VCPs)在铑催化剂的作用下发生了一种新型的合成七元桥环产物的[5+2]反应(图3),而不是原来所期望的常规的[5+2]反应。余志祥课题组称该反应为桥式-[5+2]反应(Bridged-[5+2] Reaction)。相关论文发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上。 图3. 桥式-[5+2]反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 研究发现桥式-[5+2]反应的底物普适性较好,对于联烯的末端修饰两个取代基的底物均能够以很好的产率得到新型的桥式[5+2]反应的产物。而联烯的末端若仅有一个或者没有取代基,反应则难以发生。余志祥课题组认为在这种情况下铑催化剂会与外侧位阻较小的双键配位,从而使反应难以发生。这种“末端甲基效应(terminal methyl effect)”曾被Houk和Wender详细研究,并在之前很多关于联烯的研究中也被观察到。除了NTs桥的底物之外,NNs、NBs、NMs桥的底物也均能发生这种新型的桥式[5+2]反应。在以上的这些反应中,均只分离得到桥式的[5+2]反应产物。但是当底物的乙烯基环丙烷(VCP)部分存在取代基时,除了桥式的[5+2]反应产物,常规的[5+2]反应产物也能分离得到。 为了研究该反应的机理以及探讨得到新型桥式[5+2]反应产物的机制,余志祥课题组进行了DFT计算(图4)。通过量子化学计算,他们发现如果进行常规的[5+2]反应,在插入的步骤,联烯部分与乙烯基环丙烷部分存在较大的空间位阻(ΔG≠= 17.5 kcal/mol)。而改变联烯的插入方向时,联烯远离乙烯基环丙烷部分,反应的空间位阻会变小(ΔG≠ = 14.3 kcal/mol),从而使反应朝向桥式[5+2]反应的方向进行。 图4. 桥式-[5+2]和常规[5+2]反应的竞争(DFT计算结果)。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 总之,这种桥式-[5+2]反应是传统[5+2]反应研究中的一个突破性进展,为合成含有七元环的桥环化合物提供了一个新思路。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8667, DOI: 10.1002/anie.201702288 余志祥教授简介 余志祥,北京大学化学学院教授。1987-1991,武汉大学,学士;1994-1997,北京大学,硕士;1997-2001,香港科技大学,博士;2001-2004,加州大学洛杉矶分校,博士后;2004-2008,,北京大学,副教授,博士生导师,理论和合成有机化学学术带头人,独立课题研究组组长;2008至今,北京大学,教授,博士生导师,独立课题研究组组长,理论和合成有机化学学术带头人。 余志祥教授主要从事将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学的反应机理,发展有机合成方法,并将发展的有机合成方法学应用于天然产物与药物分子的合成。 余志祥教授近年获得的主要荣誉有:1. 教育部长江学者,2015;2. 全国百篇优秀博士论文指导导师,2012;3. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖,2011;4. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖,2011;5.中国化学会-物理有机化学奖,2011;6. 国家杰出青年基金获得者,2008;7. 中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖,2008。 http://www.x-mol.com/university/faculty/8608

来源: X-MOL 2017-11-16
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