细胞分裂的“化学Timer”,抠掉“停止键”或能抗癌?

计时器(Timer),可能是实验室里最不起眼但又无法缺少的设备。有没有开了反应半天才突然惊觉没有按下Timer的经历? 计时器。图片来自网络 做实验少不了计时器,细胞分裂也一样少不了计时器。分裂是最基本的细胞活动之一,人从一个受精卵变成多细胞团,再到胚胎、幼儿直到成年,中间经历了无数次细胞的分裂,可谓生命不息,细胞分裂不止。细胞分裂形成新器官、新组织,分裂产生的新细胞还代替死亡或损坏的老细胞,维持身体的正常运转。就以我们的皮肤为例,据统计每过一个月我们的皮肤细胞就完全更新一次。科学家已经知道细胞有内在的计时器,保证每次分裂的时间至少持续半小时,以便将遗传物质平均分配到两个子细胞中。不过,这种细胞分裂计时器的工作原理一直以来还是个秘密。 最近,比利时鲁汶大学(University of Leuven)的Mathieu Bollen和Junbin Qian等科学家揭示了细胞分裂计时器的化学基础,并且认为这可能为抗癌疗法找到了新的药物靶点。相关工作发表在近期的Molecular Cell 杂志上。 人体细胞的有丝分裂(mitosis)过程中,母细胞的染色体进行复制,随后两个包含微管的纺锤体与这些染色体相连,将每个染色体的两份拷贝相互分离并拉向相反的方向。就这样,这些染色体被平均分配到两个子细胞的细胞核中,这一过程保证了子细胞与母细胞在基因上保持一致。下图展示了癌细胞有丝分裂的两个阶段。紫色的是已复制的染色体,绿色的是带微管的纺锤体。图中靠上的细胞已经完成染色体复制正要开始分离,而靠下的细胞已完成了分离过程。 癌细胞分裂的两个阶段。图片来源:Mol. Cell 如果一切都很顺利,确实就会形成两个正常的新细胞,但现实却不是如此。本文通讯作者Mathieu Bollen博士说,“微管附着到已复制染色体的过程出现意外情况很正常。有时会有一个染色体没有连接上,它就不能被拉到新的细胞中;有时又会有两个染色体拷贝被拉进同一个子细胞中。不管染色体多了还是少了,正常情况下都将导致细胞的死亡。不过也有例外,一些癌细胞的分裂过程中发生这种意外,不但不会死亡,还能加速分裂。” 但细胞也有自己的办法尽量减小意外带来的损失。文章的第一作者、通讯作者Junbin Qian博士发现细胞内的计时器给了细胞修正相关问题的时间。他说,“细胞分裂过程刚开始,一个关键蛋白BUB1就被磷酸化,带上了一个磷酸基团,这像是细胞分裂的计时器按下了开始键。大约半小时后,这个磷酸基团会被去除,BUB1回复到之前的状态,计时结束。在计时期间,染色体的分配处于暂停状态,细胞就有机会修正错误。”也就是说,在细胞分裂的早期,BUB1发生磷酸化;在细胞分裂的前中期,通过MAD1/2感知染色体附着情况;在细胞分裂的中期,磷酸化的BUB1去磷酸化,这样纺锤体装配检验点(spindle assembly checkpoint,SAC)的生化计时器就完成了一个计时循环。 细胞分裂的生物化学计时器。图片来源:Mol. Cell 这项研究除了对解释细胞分裂这一基本生命现象有重要意义,在治疗癌症方面也有很大潜力。众所周知,癌细胞能够快速分裂,使肿瘤迅速成长,并有转移的风险。而且快速分裂还是癌细胞产生耐药性的基础之一,同时也会挤占正常细胞的养分。人类已经有了一些针对微管的抗癌药物,例如紫杉醇。可惜,紫杉醇等药物毒性较大,有很多副作用。现在,科学家知道了细胞分裂计时器的工作原理,就能够以此为靶点,寻找新的抗癌药物。比如,抠掉这个计时器的“停止键”,使计时器保持“开”的状态,让癌细胞分裂处于停滞状态,最终导致癌细胞死亡。由于这种策略直接打击癌细胞的增殖能力,可谓釜底抽薪,配合上现有的其他抗癌疗法,相信会有好的效果。 细胞分裂计时器原理用于抗癌药物发现。图片来源:Mol. Cell 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): An Attachment-Independent Biochemical Timer of the Spindle Assembly Checkpoint Mol. Cell, 2017, 68, 715-730.e5, DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.011 编译自: https://phys.org/news/2017-11-scientists-chemical-basis-cell-division.html (本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-12-17

还当折纸是小孩子的玩意儿?人家各种论文都发到手软啦

小时候,男生最爱的手工莫过于折纸飞机,下课的时候满教室飞,如果运气不好还会因此被老师责备,不过玩心不死,欢乐长存。心灵手巧的女生往往能折一些千纸鹤、小星星、小动物,或者剪出漂亮的纸拉花、窗花,亦会引来大家的围观。 动物折纸。图片来自网络 折纸和剪纸不光是好玩的手工,把一张平面的纸变化为形态各异的立体艺术品,其中蕴含了奇妙的数学思想和工程设计原理。利用设计和计算,折纸剪纸艺术在实际生活和科研中也具有多种应用的可能,例如降落伞的折叠、太空探测器太阳能电池板的设计、安全气囊的结构,以至DNA、蛋白质等生物大分子的空间折叠问题。[1] 你可曾想过,科学家们利用折纸剪纸启发灵感,从平面到立体,从微观到宏观,试图折叠出这个美丽的三维世界。这些想法不但简单、有创意,而且篇篇都是好文章啊。举个最近的例子,加州理工学院的钱璐璐教授团队开发了一种成本低廉的DNA折纸技术,通过自组装形成完全自定义的结构。作为应用潜力的例证,她们用DNA创造了目前世界上最小的一副“蒙娜丽莎”画作。[2] 这一工作也登上近期Nature 杂志的封面。 DNA折纸的“蒙娜丽莎”。图片来源:Nature 柔性电子技术已成为未来发展的趋势,在可穿戴设备、生物医学工程、物联网、航空航天、机器人等领域都有很广泛的应用。简单且低成本的折纸设计可以提供远超材料本身的应变极限,赋予结构极佳的柔性和拉伸性能,并易于制备周期性的图案,实现可编程化阵列设计。有研究者基于折纸,在纸上打印了光探测器阵列,拉伸比可达1000%,扭转角度可达360°。[3] 折纸光探测器阵列(OPPDA)拉伸和扭曲及刚响应测试。图片来源:ACS Nano 其实,这种折纸方式称作Miura折叠,该方法神奇之处在于,不但可以迅速的在“折叠”状态和“平面”状态之间转换,还可以使纸张精确的折叠成一个特定的具有曲率的几何形状。 Miura折叠。图片来自网络 该技术其实已经应用在很多领域,比如空间卫星太阳能板发射前折叠起来,通常需要两个电机,一个在x轴方向上展开,一个在y轴方向上展开。日本天体物理学家发现,如果使用Miura折叠,一个电机就可以完成任务。该方法还适用于生物医学设备、机器人制造、智能建筑等行业,实现有趣的变换。 科学家还将折纸剪纸艺术中二维向三维的转化方式运用于其他材料中。石墨烯由于具有优异的柔性和机械性能,非常适合于“折纸”和“剪纸”。人们能直接从纸模型转化为石墨烯器件,例如通过光刻后的石墨烯薄膜可以用于可拉伸的晶体管。[4] 可伸缩石墨烯晶体管示意图及显微镜图。图片来源:Nature 可伸缩石墨烯晶体管。图片来源:Nature 表面修饰后的石墨烯,还可以利用纸张折叠的原理,在温度或光的控制作用下,实现自驱动,完成简单的动作(点击阅读相关)。[5] 光驱动自折叠石墨烯。图片来源:Sci. Adv. 光驱动自折叠石墨烯。图片来源:Sci. Adv. 不但修饰石墨烯可以自折叠,通过巧妙设计,高分子材料也能实现自折叠过程。无需引入特殊材料,研究者利用高分子光聚合时的体积收缩效应,完成了有趣的“折纸”,折出了多面体胶囊、花瓣以及纸鹤。该思路在可穿戴电子器件、软机器人、生物医学以及力学超材料等领域展示出广阔的前景。[6] 利用光聚合高分子自折叠。图片来源:Sci. Adv. 同样利用高分子材料“折叠”纸鹤,有研究者提出一种反向图案化方法,通过编程和计算,按照预先规定的“几何信息编码”,制备不同Nafion相的热塑材料。在加热条件下,Nafion膜会按照预留的相界面向正反不同方向折叠,并得到各种复杂的3D图案。[7] 图案预设与热塑模快速成型。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 形状记忆聚合物的形状可以通过拉伸改变,利用纸拉花的设计,可以使其具备极大的伸缩度。由于其记忆性,在一定温度下聚合物还能恢复原始的形状。[8] 形状记忆聚合物的剪纸设计。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 形状记忆聚合物拉伸和恢复。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 具有热膨胀性的材料,能够根据温度的变化实现体积的改变,对于一些航空航天、光学、能源和微电子应用非常重要。而利用折纸艺术,可以设计出具有更加广泛的热膨胀系数的材料。实验和模拟相结合的结果表明,通过调整折纸结构的几何参数和折痕的排列,便可以“定制”材料的热膨胀性能。[9] 热膨胀系数可调的折纸材料。图片来源:Adv. Mater. 折纸剪纸艺术还可应用在智能家居中。没错,研究者开发了一种可编程的基于剪纸材料的智能窗,即将热敏或光敏材料嵌入到窗户中,实现对气候变化的响应,实现折叠和翻转,从而达到透射和反射不同角度太阳光的目的(点击阅读相关)。[10] “剪纸”窗使用前后建筑能耗模拟。图片来源:Adv. Mater. 除此以外,有研究者设计了电驱动的剪纸材料结构,实现了简单的拉伸操作,伸缩比可达320%。并基于此制备了可控偏角的反射器,这项工作有望应用于实际的衍射光栅结构中。[11] 可拉伸反射器示意图。图片来源:Adv. Funct. Mater. 电驱动可伸缩剪纸结构。图片来源:Adv. Funct. Mater. 为了实现折纸艺术的周期性加工,研究者设计了二维膜材料加工成型为三维精细结构的策略,从微观的单个独立单元,到堆积拼接为宏观尺寸,并设计表面图案化。研究者称,该方法适用于从单晶硅到高分子,从100 nm到30 mm的膜材料,可以应用于波导、光源、集成电路、3D打印等领域。[12] 不同介孔结构的独立单元和计算设计。图片来源:PNAS 阵列设计。图片来源:PNAS 折纸剪纸艺术提供了从平面创建折叠结构图案的方法,并很容易实现周期性的排布和编程化的设计。研究者利用折纸技术,通过优化计算,设计出了不同曲面的立体图形。[13] 优化计算之立体折纸。图片来源:Nat. Mater. 也有研究者对几种特定的结构单元进行分析和计算,通过改变结构单元的长宽和重复方式,构造出多种蜂窝状结构,并实现不同的多功能形状变化。通过拓扑结构实现折纸艺术的“集成化”,同时也提出了其在超材料中的应用前景。[14] (注:本文全篇计算,数学不好者慎入~囧~) 三种蜂窝状结构单元。图片来源:Sci. Rep. 也有研究者受折纸的灵感启发,基于量子力学中的拓扑状态提出了“拓扑机制”的概念,并设计出一种具有两种截然不同的拓扑相的超材料。材料具有一个边缘上很柔软,另一边缘上保持坚硬的奇特性质。[15] 拓扑结构与折纸艺术。图片来源:Phy. Rev. Lett. 也有人将“折纸艺术”利用到能源领域,把锂离子电池做成折纸的样子。利用折叠的设计,研究者成功制备出可伸缩的锂离子电池,并巧妙的制备成表带,驱动了智能手表。相信可伸缩电池在未来可穿戴设备中将有着更广泛的发展和应用。[16] 折纸锂离子电池示意图及实物伸缩操作。图片来源:Sci. Rep. 可伸缩扭曲的折纸电池表带,驱动智能手表。图片来源:Sci. Rep. 有人甚至利用折纸剪纸完成了博士毕业论文。Erik Demaine在博士期间研究的是“一刀剪”(single cut)问题,即一张纸用任意方法折叠若干次,之后只剪一刀,是否可以得到所需形状?博士毕业后,这位牛人被MIT计算科学与人工智能实验室聘为助理教授。2003年,年仅22岁的他获得“麦克阿瑟天才奖”。现在,MIT的公开课中就能看到这位老兄的风采。 Erik Demaine和他的折纸艺术。图片来自网络 上面这些例子充分说明,折纸艺术可以很容易地应用到二维材料领域,使二维材料具有不同寻常的的光学、电子和机械性能,实现柔性可拉伸,曲面结构,甚至更复杂的折叠图案,实现多维度的材料优化升级。 在交叉学科越来越火的今天,是否应该想一想找点有意思的领域交叉?这样或许实验不再枯燥,高水平论文也不再难发。 参考文献: [1] Xu L, Shyu T C, Kotov N A. Origami and Kirigami Nanocomposites. ACS Nano, 2017, 11: 7587. [2] Tikhomirov G, Petersen P, Qian L. Fractal assembly of micrometre-scale DNA origami arrays with arbitrary patterns. Nature, 2017, 552: 67. [3] Lin C H, Tsai D S, Wei T C, et al. Highly Deformable Origami Paper Photodetector Arrays. ACS Nano, 2017, 11, 10230. [4] Blees M K, Barnard A W, Rose P A, et al. Graphene kirigami. Nature, 2015, 524: 204. [5] Mu J, Hou C, Wang H, et al. Origami-inspired active graphene-based paper for programmable instant self-folding walking devices. Sci. Adv., 2015, 1: e1500533. [6] Zhao Z, Wu J, Mu X, et al. Origami by frontal photopolymerization. Sci. Adv., 2017, 3: e1602326. [7] Oyefusi A, Chen J. Reprogrammable Chemical 3D Shaping for Origami, Kirigami, and Reconfigurable Molding. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56: 8250. [8] Zheng N, Fang Z, Zou W, et al. Thermoset Shape-Memory Polyurethane with Intrinsic Plasticity Enabled by Transcarbamoylation. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55: 11421. [9] Boatti E, Vasios N, Bertoldi K. Origami Metamaterials for Tunable Thermal Expansion. Adv. Mater., 2017, 29: 1700360 [10] Tang Y, Lin G, Yang S, et al. Programmable Kiri-Kirigami Metamaterials. Adv. Mater., 2017, 29: 1604262. [11] Wang W, Li C, Rodrigue H, et al. Kirigami/Origami‐Based Soft Deployable Reflector for Optical Beam Steering. Adv. Funct. Mater., 2017, 27: 1604214. [12] Zhang Y, Yan Z, Nan K, et al. A mechanically driven form of Kirigami as a route to 3D mesostructures in micro/nanomembranes. PNAS, 2015, 112: 11757. [13] Levi H. Dudte, Vouga E, Tachi T, et al. Programming curvature using origami tessellations. Nat. Mater., 2016, 15: 583. [14] Robin M. Neville, Fabrizio Scarpa, Alberto Pirrera. Shape morphing Kirigami mechanical metamaterials. Sci. Rep., 2016, 6: 31067. [15] Chen B G, Liu B, Evans A A, et al. Topological Mechanics of Origami and Kirigami. Phy. Rev. Lett., 2015, 116:135501. [16] Song Z, Wang X, Lv C, et al. Kirigami-based stretchable lithium-ion batteries. Sci. Rep., 2015, 5: 10988. (本文由小希供稿)

来源: X-MOL 2017-12-16
Horzion发布于2017-12-19  1
当里克森玩儿起了艺术。。。
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2017美国化学会上海分会研究生学术成就大赛结果揭晓

2017年12月9日,美国化学会上海分会研究生成就大赛决赛在中科院上海药物所成功落下帷幕! 大赛共收到来自全国15个省、直辖市和自治区的22个城市的近百份参赛作品,经过严格初审,共有11位口头报告人和22位墙报赛选手进入决赛。经过激烈的角逐,现公布比赛结果如下: 郑宽,中科院上海有机所(导师:洪然 ) 王野,第二军医大学(导师:孙颖浩) 获奖同学及颁奖嘉宾 右起:陈红宇博士(美国化学会上海分会主席、陶氏化学亚太区首席研究员)、郑宽、王野、郑春晓博士(美国化学会中国区战略与科学发展总监) 王当歌,中科院上海药物所(导师:李亚平) 张鹏鹏,北京大学(导师:杨震、龚建贤) 翟丽,中科院上海有机所(导师:洪然) 徐俊超,天津理工大学(导师:曾林涛) 获奖同学及颁奖嘉宾 右起:朱怡晖博士(美国化学会上海分会当选主席、诺华集团药化副总监)、徐红岩博士(吉尔生化(上海)有限公司董事长)、王当歌、张鹏鹏、翟丽、徐俊超、孙家宽博士(万华化学中央研究院副院长)、周敬业博士(美国化学会上海分会前主席、礼来中国化学研发总监)、崔庆博士(乐威医药北京公司副总经理) 李超,北京大学(导师:王永锋) 张齐艳,清华大学(导师:于建 ) 蔡宇,南京工业大学(导师:黄维、董晓臣 ) 康东伟,山东大学(导师:刘新泳) 邓翠君,中科院上海硅酸盐所(导师:吴成铁) 获奖同学及颁奖嘉宾 右起:徐汉忠博士(阿斯利康化学研发部负责人)、王洪学博士(国家“千人计划”专家、中石化集团高级专家、中石化上海石化研究院首席专家、ACS Fellow)、邓翠君、李超、康东伟、蔡宇、张齐艳、姚文斌博士(陶氏化学亚太核心研发总监) 王能中,华东师范大学(导师:姜雪峰 ) 吴镇,苏州大学(导师:朱晨) 丁冬,华东师范大学(导师:姜雪峰) 卫小军,中科院化学所(导师:高明远 ) 刘颜铭,上海交通大学(导师:邓涛) 王亚坤,苏州大学(导师:廖良生、蒋佐权) 林云霄,上海交通大学(导师:陈接胜、李新昊) 肖冬冬,上海交通大学(导师:卢慕峻) 付冬君,郑州大学(导师:张雁冰) 许辰宇,浙江大学(导师:张彦威) 颁奖嘉宾:右一,周全博士(阿斯利康化学研发部高级科学家)、右二,秦泺恒博士(杨森(强生)制药中国研发有限公司高级研究员)、左一,彭江博士(陶氏化学研发工程师)、左二,冯艳丽博士(陶氏化学高级科学家) 比赛当天分为两部分,上半部分主要是支持学生职业发展的报告及招聘,后半部分为决赛本身。 丁邵琼秘书长代表上海张江高科园区发展事务协商促进会为开幕式致辞 郑春晓博士代表美国化学会为开幕式致辞 报告一:“From Invention to Innovation” - 三位主席为学生热情讲解企业研发跟高校科研的不同 左上:美国化学会上海分会主席陈红宇博士(陶氏化学亚太区首席研究员); 右上:美国化学会上海分会当选主席朱怡晖博士(诺华集团药化副总监); 左下:美国化学会上海分会前主席周敬业博士(礼来中国化学研发总监) 报告二 -“HR眼中的候选人” ——李烨(礼来研发人力资源总监) 企业报告 – 孙家宽博士(万华化学中央研究院副院长) 企业报告– 崔庆博士(乐威医药北京公司副总经理) 企业报告 – 徐红岩博士(吉尔生化(上海)有限公司董事长) 墙报比赛——选手为评委认真讲解自己的墙报 自信的选手 支持单位: • 上海市张江高科技园区发展事务协商促进会 • 中科院上海药物所 协办方:世易科技(eChinaChem) 赞助单位: • 万华化学集团股份有限公司 • 乐威医药 • 吉尔生化(上海)有限公司

来源: X-MOL 2017-12-15
发型很重要发布于2017-12-28  0
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朋友的敌人的朋友?Nature报道“曲线抗癌”的USP7小分子抑制剂

标题有点绕,暂时先放在一边,向下看。 转录因子p53蛋白是一种重要的抑癌蛋白,作为“基因组守护者”,它维护细胞的基因组稳定、抑制或阻止基因突变,从而抑制肿瘤的发生。但在近50%的人类肿瘤中,p53蛋白会因基因突变、异常降解等各种原因无法履行职责。比如,在一些肿瘤细胞中泛素E3连接酶MDM2会过度表达,与p53蛋白结合之后促进其泛素化并降解,直接降低p53蛋白的稳定性和活性,帮助肿瘤逃避打击。MDM2不但自己“作恶”,头上还有一把“保护伞”——泛素特异性蛋白酶USP7,研究发现USP7能保护MDM2免于泛素化,从而逃避被降解的命运。对于人类来说,USP7就是朋友(p53)的敌人(MDM2)的朋友,这一番多角关系可以用下面这张示意图来大致说明。 图1. MDM2江湖恩仇录2。注:原图来自“王少萌:从化学走向四亿美元新药”/ 黑衣人,本文稍有改动 如果能稳定或重新激活p53蛋白,就可以成功打击肿瘤,这一策略理论上通过抑制MDM2或者抑制USP7都能实现。近日,一个国际科学家团队发现了两个小分子化合物FT671和FT827,能够高亲和性、高特异性地抑制USP7,提高p53蛋白水平,并且在小鼠模型中抑制肿瘤生长。他们还阐明了这种抑制作用的分子机理。这一研究成果发表在近期的Nature 上。 图2. FT671和FT827的分子结构式,酒红色部分为PyrzPPip母核结构。图片来源:Nature 过去也曾有过小分子化合物作用在USP7上的报道,但它们的动力学窗口较窄(P22077或P5091为20-40 μM,HBX41108为25-50 μM)。尽管P22077或P5091可以达到稳定p53的目的,但副作用很明显,它们同样会抑制相关或不相关的酶。本文作者通过泛素-罗丹明实验筛选了FORMA Therapeutics的50万个化合物,从中发现了几个苗头化合物,并进一步确认了它们可以直接结合USP7。他们对这些初始苗头化合物的活性和理化性质进行优化,得到了吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮-哌啶(PyrzPPip)系列化合物,从中又确定了两个小分子化合物非共价抑制剂FT671和共价抑制剂FT827(图2)。 FT827和FT671结合在USP7的催化结构域(USP7CD,208-560残基),其中FT827含有乙烯磺酰胺结构,可以共价修饰到USP7的Cys223残基上。重要的是,在38种不同族的去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)中,FT671和FT827仅抑制USP7的活性,特异性极佳(图3)。 图3. 50 μM浓度下,FT671和FT827特异性性抑制USP7。图片来源:Nature 这两个化合物在细胞内测试中也表现抢眼,抑制USP7的活性是之前化合物P22077的10-100倍,并且一样不会对其他DUBs产生脱靶效应。质谱数据也支持这个结果,FT827和FT671抑制USP7的高亲和性和高特异性得到证实。 为理解FT671、FT827特异性抑制USP7的作用机制,作者得到了FT671、FT827与USP7CD的共晶结构,分辨率分别为2.35-2.33 Å。USP7的结构已经得到很好的解析,它就像一只手,具有大拇指、其他手指和手掌,化合物结合到拇指和手掌中的缝隙中,这个区域也是引导泛素的C端结合到活性位点上的关键区域。化合物的母核PyrzPPip结构和USP7骨架中的Asp295、Val296、来自手指的Gln297、手掌上的Phe409和Tyr465,共5个氨基酸残基作用。 图4. FT671、FT827和USP7的相互作用。图片来源:Nature 从共晶结构中可以看到,非共价抑制剂FT671中的对氟苯基结构指向手指子域,3-氟吡唑和哌啶结构指向催化中心,距离半胱氨酸Cys的硫醇4.7 Å。共价抑制剂FT827并不指向手指,而是延长至催化中心,乙烯基磺酰胺与Cys223形成共价键(图5)。结合共晶结构以及后续的突变实验,作者进一步阐明了FT671、FT827特异性抑制USP7的作用机制,在此就不做赘述了。 图5. USP7、USP-UbAl、USP-FT671、USP-FT827的晶体结构。图片来源:Nature 接下来是生物活性实验,作者选用非共价抑制剂FT671进行测试。在结肠癌细胞系HCT116或骨肉瘤细胞系U2OS中,敲低USP7的表达,可以增加p53蛋白水平并诱导下游的p21蛋白表达,导致肿瘤细胞生长停止和凋亡。加入FT671,也可达到相似的效果,这些细胞中的p53蛋白水平增加,并且启动了p53相关基因的表达,如BBC3、CDKN1A、RPS27L 等。USP7还有其他底物,因此USP7抑制剂也会影响到这些底物。例如在成神经细胞瘤细胞系IMR-32中,FT671导致N-Myc的降解和p53蛋白水平的增加。这些结果表明USP7抑制剂也适合于其他生物活性的研究。 在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S中,FT671提高了p53蛋白的稳定性,增加MDM2泛素化,引起p53靶基因的表达,并且抑制肿瘤细胞的增殖,IC50值为33 nM。在移植MM.1S肿瘤的小鼠模型中,服用单剂量的FT671后(200 mg Kg-1),即可观测到p53蛋白水平的增加,24 h后又恢复至空白对照组的水平。在FT671每天100 mg Kg-1和200 mg Kg-1剂量下,作者观察到了对肿瘤生长显著的剂量依赖性抑制。FT671的大剂量耐受性也很好,研究期间,并未发生老鼠体重减轻或消瘦萎靡等现象(图6)。 图6. FT671的生物活性实验结果。图片来源:Nature 抑癌蛋白p53的作用非常重要,能够稳定或重新激活它的生物学功能的药物自然倍受瞩目。所谓朋友的敌人的朋友就是敌人,本文作者发现的两个小分子,可以高特异性、高亲和性地抑制敌人(MDM2)的朋友(USP7),从而稳定p53蛋白并抑制肿瘤。这种策略还有希望用于指导开发针对其他无成药性(undruggable)的难缠药物靶点的药物。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors Nature, 2017, 550, 481-486, DOI: 10.1038/nature24451

来源: X-MOL 2017-12-14
temptation发布于2017-12-15  10
我是被图片吸引了。。。
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麻瓜  回复  temptation发布于2017-12-15  0 回复
me, too
xxie  回复  麻瓜发布于2017-12-15  0 回复
主要是表情包我也补发看得懂
沉埃落定  回复  temptation发布于2017-12-18  0 回复
HAHA

那些不走寻常路的有机小分子药物

众所周知,有机小分子药物要发挥作用就要与对应的靶点相结合。目前的科研进展告诉我们,许多生物大分子都可能是药物发挥作用的直接靶点。这其中最常见当属蛋白质,甚至可以说,绝大多数药物的靶点都是生物体内的蛋白质,毕竟几乎所有生命活动都有它们的参与。当然,还有一些药物被证明了是通过对DNA的作用而发挥药效,比如一些化疗药物。除了蛋白质和DNA以外,生物体内另一大类生物大分子就是RNA。DNA、RNA和蛋白质通过中心法则互相联系影响着每一个生命体。随着生物学的飞速发展,许多小分子药物被证明对RNA有着明显的作用,这些有机小分子可谓是不走寻常路。本君就为大家介绍一下那些不按套路出牌,作用在RNA上的有机小分子。 提到RNA就不得不提病毒。病毒作为极其微小的生命体存在于这个世界的各个角落,其中有一大类病毒就是RNA病毒。我们听过的艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、禽流感病毒都是RNA病毒。在这些RNA分子当中存在着非翻译区(untranslated region,UTR),即这段序列能够正常转录,但不能翻译成蛋白质。非翻译区是一些小分子潜在的作用位点,比如下图所示的化合物都会作用于病毒RNA分子的非翻译区。 图片来源:Bioorg. Med. Chem. Lett. 病毒RNA中的反式激活应答元件(transactivating response element,TAR)也是有机小分子作用于RNA的一类作用位点。下图所示的化合物就是影响HIV病毒TAR功能的有机小分子。 图片来源:Bioorg. Med. Chem. Lett. 讲完了病毒咱们就得说细菌啦。细菌mRNA中一些非编码区的序列折叠成一定的构象,这些构象能与体内的一些代谢分子相结合,通过构象的改变可以调控转录、翻译、剪切、RNA稳定性等,这部分区域就被称为核糖开关(riboswitch)。许多有机分子通过对细菌的核糖开关发生作用起到抑制细菌生长的目的。这也是许多制药企业研发新型抗生素药物的一个方向。 图片来源:Bioorg. Med. Chem. Lett. RNA剪接(RNA splicing)过程是RNA生成的一个重要环节,是指从DNA模板链转录出的最初转录产物(pre-mRNA)中除去内含子,并将外显子连接起来形成一个连续的RNA分子的过程。研究表明,许多疾病和RNA剪接过程的错误密切相关。下图所示的两个分子就是针对这一过程研发出来的,分别来自罗氏(Roche)和诺华(Novartis),已经处于临床试验阶段。 图片来源:Bioorg. Med. Chem. Lett. RNA重复元件(RNA repeat elements)是一种重复出现的非编码序列。这其中poly(CUG) RNA重复元件被证实可以和有机小分子发生相互作用。当小分子和RNA的这部分相结合后,则抑制了原本该结合于此的MBNL蛋白与poly(CUG) RNA重复元件的结合。作用在RNA重复元件的小分子如下图所示。 图片来源:Bioorg. Med. Chem. Lett. 最后我们说一句反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,AON)药物吧。这类药物是根据特定的RNA序列结构进行修饰的核酸类药物,其作用机制和常规的有机小分子药物完全不同。 近几年一些特殊的非编码RNA比如miRNA、circRNA、lncRNA等研究显得火热,也有一些研究人员报道了小分子对这些非编码RNA的作用。这部分研究尚处于探索阶段,学术界还有许多争论,因此本文也就没有列出相应的实例。 总之,针对RNA开发有机小分子药物也已成为当今药物开发的重要方向。随着疾病基因组的深入研究,也许会有更多以RNA为靶点的有机小分子药物上市,从而解决前人未曾解决的问题。 参考文献: 1. Asher Mullard. Small molecules against RNA targets attract big backers. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 813-815 2. Noreen F. Rizvi, Graham F. Smith. RNA as a small molecule druggable target. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27, 5083-5088 (本文由乐只君子供稿)

来源: X-MOL 2017-12-13

新加坡国立大学刘斌课题组Chem:基于自发光的AIE纳米工具,特异性示踪并杀伤肿瘤

肿瘤的体内特异性诊断以及精准治疗一直是生物医学、材料学以及临床医学等多个领域研究的热点。其中,光学成像近年来逐渐成为肿瘤示踪诊断中重要的研究工具。传统的荧光探针由于其自身穿透能力的限制,很难应用到活体深度肿瘤的示踪研究中。化学发光是一种在室温下将化学能转化为光能的化学现象,其反应体系多以草酸酯、过氧化氢(H2O2)以及荧光染料为主要组成部分,自发光波长通常由所采用的荧光染料的性质所决定。由于可以受H2O2激发产生自发荧光,这种发光体系逐渐引起疾病诊断领域的研究人员的极大关注。受此启发,新加坡国立大学(NUS)刘斌教授(点击查看介绍)课题组的研究人员开发了一种新颖的基于聚集诱导发光(AIE)光敏剂的化学发光纳米材料,并首次实现了动物体内肿瘤的自发光成像和药物协同治疗。相关研究发表于Chem 杂志,刘斌教授课题组的博士后研究员毛铎与武文博为论文的共同第一作者。 刘斌教授。图片来源:NUS 研究人员发现,与光辐射相似,光敏剂受到化学能激发同样可以产生单线态氧(1O2),杀伤肿瘤细胞。因此,通过合理的分子结构设计,研究人员合成了一种具有AIE性质的化学发光纳米粒子(C-TBD)。该纳米粒子由AIE光敏剂(TBD)、化学染料分子(CPPO)、F127聚合物以及豆油四部分组成(图1a),不但可以克服之前自发光纳米粒子中荧光染料聚集淬灭的缺点,同时经过化学能(H2O2)激发可以有效产生单线态氧以及近红外自发荧光(图1b/c)。 图1. 光敏剂化学结构、C-TBD纳米粒子结构以及化学发光产生单线态氧原理。图片来源:Chem C-TBD纳米粒子可通过EPR效应富集在肿瘤组织中,而肿瘤微环境中H2O2水平较高,这样纳米粒子即可被特异性激活。为了验证这些想法,研究人员通过尾静脉注射将这种纳米粒子注入实验动物体内。实验结果表明C-TBD纳米粒子自发光成像打破了传统荧光肿瘤成像的组织深度的限制,精确的将腹腔转移微小肿瘤通过活体成像显影出来(图2)。 图2. C-TBD纳米粒子对腹腔转移肿瘤的自发光特异性成像。图片来源:Chem 同时研究人员筛选出了一种治疗肿瘤的临床用药FEITC,可以在不影响正常组织功能的情况下提高肿瘤微环境的H2O2浓度。FEITC与C-TBD纳米粒子联合使用,肿瘤的自发光信号的强度以及信噪比被进一步提高。与此同时,经过联合治疗过程,研究人员也观察到了明显的肿瘤体积缩小、肿瘤细胞凋亡等现象(图3)。 图3. C-TBD纳米粒子与抗癌药物FEITC联合诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤生长。图片来源:Chem 进一步的细胞数据揭示C-TBD纳米粒子受到FEITC作用产生大量的单线态氧,引起了细胞膜的脂质体氧化并同时打开了细胞内的凋亡途径。由于现今临床治疗肿瘤的手段如各种放疗化疗,普遍能引起肿瘤组织氧化水平的提升,这些肿瘤杀伤的证据可以充分证明C-TBD纳米粒子在增强传统临床抗肿瘤疗法方面具有巨大的应用潜力。 可以预见,这种基于AIE的自发光纳米材料可以为今后临床上的肿瘤精确定位、抗肿瘤治疗提供强大而有效的工具。也为疾病诊断示踪材料的设计提供新颖的思路。 该工作在完成过程中得到南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室、生物活性材料教育部重点实验室的大力支持。 该论文作者为:Duo Mao, Wenbo Wu, Shenglu Ji, Chao Chen, Fang Hu, Deling Kong, Dan Ding, Bin Liu 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Chemiluminescence-Guided Cancer Therapy Using a Chemiexcited Photosensitizer Chem, 2017, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.10.002 导师介绍 刘斌 http://www.x-mol.com/university/faculty/40437 (本稿件来自Chem)

来源: X-MOL 2017-12-12
yzzhou2011发布于2017-12-13  2
好文章,双氧水的浓度至关重要
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lemon_201305  回复  yzzhou2011发布于2017-12-13  0 回复
怎么说?
小型帆船发布于2017-12-13  2
这个好厉害!能在活体环境中实现的肿瘤定位!
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容器不同,产物也不同:首例二甲胺参与的烯烃氢氨烷基化反应

有机反应中,反应容器的大小似乎从来都不是能影响“反应产物是什么”的因素。瓶子变大或者变小了,产物就变成别的了,这听着不科学吧? 最近,德国奥尔登堡大学的Sven Doye教授课题组报道了第一例利用二甲胺作为胺源的烯烃氢氨烷基化(hydroaminoalkylation)反应,该反应可以兼容多种官能团。同时,作者还首次实现了二甲胺参与的烯烃双氢氨烷基化(dihydroaminoalkylation)反应。有趣的是,这两种不同的反应途径可通过选用不同的反应容器来实现,相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 容器大小容器大小对氢氨烷基化反应的影响(左)、Sven Doye教授(右)。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. / Universität Oldenburg 先来看看烯烃的氢氨烷基化反应。以往在工业生产中通常采用烯烃氢甲酰化并还原胺化的方法合成胺类化合物。理论上讲,这种方法可以通过烯烃与其他胺类化合物直接发生氢氨烷基化反应来代替,不仅可在步骤上省去一步反应,还可以使整个合成更加高效,并利用廉价、毒性小的金属催化剂替代钴或者铑氢甲酰化催化剂。早在1980年,Mario Clerici和Federico Maspero就报道了第一例第四、第五族金属催化剂参与烯烃的氢氨烷基化反应,但底物仅限于未官能化的烯烃,且产率很低。反应在使用Ti、V和Mo等金属催化剂时仅观察到痕量的产物,而选择相对昂贵的Zr、Nb和Ta催化剂时反应条件又非常苛刻。直到2007年,时任伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校教授的John Hartwig报道了Ta催化剂作用下,N-芳基烷基胺表现出较高的氢氨烷基化反应活性,自此人们开始对该类反应进行研究,但使用气态胺作为胺源的方法尚无报道。 二甲胺是氢氨烷基化反应中非常重要的原料,Sven Doye教授等人希望发展一种经济可行的方法,以二甲胺对烯烃的加成来实现烯烃的氢氨烷基化过程。2013年,以色列理工学院的Moris Eisen等人设计了一种Ti催化剂用于丙烯的聚合。Sven Doye教授发现这种催化剂对二甲胺α-C-H键的活化具有很好的催化活性。2015年,他们报道了Ti催化剂1(图1)促进的N-甲基苯胺与烯烃及二烯烃的氢氨烷基化反应,该反应甚至可以实现苯乙烯和内烯烃等反应活性较差的底物的转化。为此,作者从四氯化钛出发,合成了48 g(88 mmol)的Ti催化剂1,整个流程所有的原料仅花费59欧元,由此可见该催化剂的廉价易得。 图1.Ti催化剂参与的烯烃氢氨烷基化反应的机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 他们提出的反应机理如图1所示,Ti催化剂1可逆分解产生游离的二甲胺,同时生成钛杂二甲亚胺,烯烃对该活性物种进行插入形成钛杂五元环,再发生质子化分解形成最终产物。可以发现,游离二甲胺的浓度过高会抑制反应的进行。该过程理论上适用于任何具有α-H的胺类化合物。 既然理论上胺的α-H都可以被活化进而对烯烃加成,那么可能得到的产物包括支链型产物2b或者直链型产物2l,2b或者2l也可能再发生氢氨烷基化反应,得到3bb、3bl、3ll等。但实际上,只观察到2b和3bb生成。Sven Doye教授等人在研究中发现,为了选择性的获得单氢氨烷基化产物,二甲胺的当量至关重要。当二甲胺当量太低时,会得到双氢氨烷基化产物;而如果二甲胺当量太大,又会抑制反应的进行。另外,二甲胺十分容易从反应体系中逸出,这就意味着与之相关的因素,比如溶剂及用量、反应容器的大小、体系压力等,都有可能对反应选择性造成间接的类似于二甲胺当量的影响。 图2. 烯烃和二甲胺反应可能得到的产物。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. 当反应在5 mL的安瓿瓶中进行时,使用2 mL的反应溶液不会发生二甲胺的逸出,氢氨烷基化其结果如图3所示。在10 mol%的催化剂1和0.87当量二甲胺存在的条件下,反应以甲苯作为溶剂升温至140 ℃可以得到最佳的结果。延长反应时间可以提高烯烃的转化率,但产物的区域选择性会有所下降。尽管部分底物参与反应时结果并不理想,但这是第一次以二甲胺作为胺源实现烯烃的催化氢氨烷基化过程。反应对多种官能团均可以很好地兼容,苯乙烯类底物也可以参与反应,但结果有待优化;内烯烃作为底物则没有得到相应的氢氨烷基化产物。 图3. 不同烯烃单氢氨烷基化的反应结果。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. Sven Doye教授等人进一步研究一锅法合成烯烃的双氢氨烷基化产物3bb,发现单氢氨烷基化产物2b此时作为反应的中间体很难进一步发生反应。考虑到反应容器的大小有可能影响二甲胺在反应溶液中的实际浓度从而影响反应选择性,他们采用了一个简单的方法来解决问题——将反应容器换作100 mL的Schlenk管,但仍旧使用2 mL的反应溶液。反应在140 ℃的加热条件下进行时,二甲胺主要以气态形式存在,于是体系中的二甲胺浓度变得很低,而中间体2b仍旧保留在反应溶液中,更易进一步发生C-H键活化,从而得到双氢氨烷基化的产物3bb。受位阻效应及催化剂1活性的影响,3bb不再继续发生反应。反应结果如图4所示,在5 mol%的催化剂1和0.47当量二甲胺存在的条件下,大多数端烯烃都能以良好的区域选择性双官能化产物比得到双氢氨烷基化的产物3bb,但产率尚不算理想。 图4. 不同烯烃双氢氨烷基化的反应结果。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. ——总结—— 过渡金属催化烯烃的氢氨烷基化反应在过去的十几年里取得了重要的进展,有望成为工业上通过烯烃的氢甲酰化并进一步还原胺化制备胺类化合物的替代方法。Sven Doye教授课题组报道了首例二甲胺作为胺源,在廉价易得的Ti催化剂1的作用下,以良好的产率及区域选择性实现了烯烃的氢氨烷基化反应。该反应可以兼容多种官能团,同时,选用不同的反应容器可以进一步实现烯烃的双氢氨烷基化反应。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Dimethylamine as a Substrate in Hydroaminoalkylation Reactions Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15155, DOI: 10.1002/anie.201708959

来源: X-MOL 2017-12-11
Sciker发布于2017-12-13  0
有些时候反应物的扩散速率与反应物空间之间会有一些联系吧,可逆反应,尤其有机反应,以后还是要注意期间联系了,学习了
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NEJM重大突破:基因治疗再显神威,将血友病B患者的年出血发生率降低96%,消灭血友病曙光初现

本文获“奇点网”授权转载 当奇点糕还是一个无忧无虑的小文艺青年的时候,很喜欢这么一句话:但愿你拥抱的人正泪流不止。几年后再听到这句话时,瞬间眼前就是各种熟练的场景飘过,连背景音乐都在耳边响起了……流的是泪还好,如果换成流血不止,那就要出大麻烦了。 但是对于血友病患者来说,出血这种事颇有一种我命由天不由我的感觉。由于先天缺乏必要的凝血因子,患者稍有创伤就可能流血不止,只能小心翼翼,像玻璃人一样“走在蛋壳上生活”。前英国女王维多利亚就是血友病基因的携带者,她携带致病基因的子女将疾病波及到了欧洲多国的王室[1]……因此,血友病可以算得上是最知名的遗传病之一,科研界对治疗方法已进行了漫长的探索,却一直无法彻底攻克疾病。 由于维多利亚女王和血友病的故事太有名,甚至有人给血友病起了“王室病”的高贵名字 现在虽说是应该飘落雪花的白色季节,但对基因治疗来说却是实实在在的春天。在前不久取得对脊髓性肌萎缩症(SMA)的可喜成果后,12月7日的《新英格兰医学杂志》头条又为血友病患者带来了这样一个好消息:基因疗法SPK-9001将血友病B患者的出血发生率降低了96%,凝血因子输注量减少了99%,成为首个在临床试验中取得长期成功的血友病基因疗法[2]! 按缺乏的凝血因子种类不同,血友病被分为血友病A(缺乏凝血因子FⅧ)和血友病B(缺乏凝血因子FⅨ),其中血友病A占到大多数,血友病B约占12%。由于此前并没有根治血友病的方法,患者只能定期补充凝血因子来缓解症状,在疾病的痛苦之外,还要承受巨大的经济和社会负担。 英国著名的职业自行车手阿莱克斯·多塞特也是血友病患者,他参加比赛往往随身携带一大箱凝血因子以备不时之需,但一般患者可享受不起这样的待遇 两种血友病的致病基因突变都早已被确定,但基因治疗的探索却并不是一帆风顺。虽然基因疗法常用的腺相关病毒(AAV)载体对肝脏的亲和性较强,可以把基因安全传递到肝脏这个合成凝血因子的大本营,实现症状的部分缓解,但免疫系统对载体的清除使疗效持续时间相当短暂[3-4]。总不能为了治疗血友病,把至关重要的免疫防线搞坏了吧? 因此,用基因治疗对付血友病一针见效并不容易:治疗既要足以起到效果,又不能由于病毒载体过多,引发免疫系统的清除和炎症反应导致的副作用。此前有临床试验显示,使用编码凝血因子FIX的普通基因治疗虽然可以在低剂量时保证安全性,但却无法兼顾效果[5],这就对使用的基因提出了很高的要求,病毒上搭载的必须是可以高效产生凝血因子的“精兵”。 虽说同样是基因治疗,但每种病里面的学问可大着呢 但基因突变就是这么神奇,有致病的突变,也会有治病的突变。2009年,意大利科学家就从一名23岁的血栓栓塞患者身上找到了治病突变[6],这一突变同样发生在编码凝血因子FⅨ的基因上,名为IX–R338L(别名为F9-Padua,因发现的团队来自意大利帕多瓦大学而命名),它的活跃度是正常人基因的8-12倍,能产生大量凝血因子,利用这种基因进行治疗,在动物实验中体现了良好的效果[7]。 有了这种“天降神兵”,再加上经过特殊改造,可有效躲避机体免疫清除的腺相关病毒载体,血友病基因疗法的开发立刻转入了极速前进状态。专注基因治疗的制药公司Spark Therapeutics与巨头辉瑞(Pfizer)于2014年底开始合作开发本次使用的基因疗法SPK-9001,并迅速进入了I/II期临床试验,还在2015和2016年相继获得了FDA的孤儿药和突破性疗法资格认定[7]。 虽然还是早期的小规模试验,没有炫酷的代号,但试验结果对于血友病B患者来说却是实实在在的福音!本次试验共招募了10名凝血因子FIX活性不足正常值2%的男性患者,进行一次性的低剂量基因注射治疗,此后对患者展开为期1年的随访,评估疗效和治疗过程中的并发症。 基因治疗的效果可谓是立竿见影,注射后的1周之内,患者们的凝血因子活性就开始上升,在14周时基本稳定在治疗目标值(正常人的30-50%),过程中只有两名患者出现了短暂的肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)升高,使用糖皮质激素处理后也迅速缓解,并无严重的治疗并发症出现。 1年随访完成后的结果显示,接受基因治疗的患者出血事件发生率(AIR)从此前的平均11.1次/年降到了0.4次/年,出血风险下降了96%,而凝血因子的注射量更是减少了99%,8名患者彻底脱离了补充凝血因子的常规治疗,这意味着他们每年可以节省近20万美元的治疗费用[8]! 10名患者中有8名治疗时未引发免疫反应,凝血因子活性的动态变化如图,虽然还达不到正常人水平,但已经不用再额外补充凝血因子了 《新英格兰医学杂志》同期配发的评论文章表示,这次试验的结果意味着血友病B患者的“完全痊愈已经触手可及”,不过仍然需要更进一步的长期随访证明疗效和安全性,并且设法降低可能高达80-100万美元的治疗费用[9],但更多专家则对这一结果非常乐观,哈佛大学教授Aric Parnes就表示,也许几年之内就能宣告血友病B被人类攻克了[8]。 而接受治疗的患者更是对基因治疗的神奇效果感到不可思议,比如53岁的加拿大人Jay Konduros,他已经不用再小心翼翼的生活,不用每次不小心弄伤自己时遭遇肿胀和彻骨的痛,更不用赶紧冲回家中注射凝血因子。Konduros觉得,基因治疗彻底改变了他的生命。“将来有一天,孩子们会问我什么是血友病?他们不会知道,这种他们不用再面对的疾病有多么痛苦。”[10] 由于血友病,Konduros离开了挚爱的航天领域,从工程师改当了餐馆老板,也许基因治疗出现早一些,就不会有这样的不幸了 奇点糕觉得,让一种疾病成为尘封的名词,真的算是无上的功德了。而随着血友病A的基因治疗临床试验也在火热开展,也许就在不久的将来,人类真的能把血友病彻底踩到脚下。 参考资料: 1.Ponder K P. Merry christmas for patients with hemophilia B[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 365(25): 2424. 2.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708538 3.Roth D A, Tawa Jr N E, O'brien J M, et al. Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(23): 1735-1742. 4.Manno C S, Pierce G F, Arruda V R, et al. Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response[J]. Nature Medicine, 2006, 12(3): 342-347. 5.Nathwani A C, Reiss U M, Tuddenham E G D, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B[J].New England Journal of Medicine, 2014, 2014(371): 1994-2004. 6.Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(17): 1671-1675. 7.http://ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-presents-updated-interim-hemophilia-b-data 8.https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/12/06/a-cut-could-have-killed-him-then-he-got-experimental-gene-therapy-for-hemophilia 9.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1713735 10.http://www.philly.com/philly/health/Philly-gene-therapy-hemophilia-spark-pfizer.html

来源: 奇点网 2017-12-11

《自然》重磅:科学家从一个“酒鬼”身上发现的广谱抗癌神药,可将癌症死亡率降低34%,晚期肺癌患者生存期延长41%

本文获“奇点网”授权转载 我在老家的时候,时常会听到周围有人说,哪个婆婆的癌症了,医生说没救了,婆婆就回家了,该吃吃该喝喝,结果过了好几年,那个婆婆一直活得好好的,她见人就说,我家有棵枣树,我年年吃大枣,估计是吃大枣吃好的。 当然,上面这个可能只是一个故事,而奇点糕下面要说的这个却是实实在在的《科学》杂志报道的一个案例(1)。 上个世纪70年代,一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者,在确诊后,由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好的度过余下时光,停止了所有治疗,选择给她开了戒酒药。 然而,让医生倍感意外的是,这位患者在家该吃吃改喝喝,一直活了近10年,最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此,更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了? 亦或是这种戒酒药,双硫仑意外的发挥了重要作用。 就在前天,全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究(2)。来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作,通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现,长期持续服用双硫仑的癌症患者,相比于没有使用双硫仑的患者,死亡率降低了34%。不仅如此,他们还首次确定了戒酒硫抑制癌症的具体机制,并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更重要的是,这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。 本研究领导者之一Jiri Bartek教授(右) 其实上述病例报告早就引起了科学工作者极大的兴趣,并进行了大量的临床试验。1993年,一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%,死亡率降低近30%(3)。 同样的,2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明,相比于单独化疗,双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时,服用双硫仑的晚期肺癌患者中,有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活,而安慰剂组则没有一人活过两年(4)。 然而,由于大型制药公司基本不会为了这种没有专利保护的药物进行三期临床试验。更重要的是,这一药物的抗癌机制此前也尚不明确。因此,一直到现在都很少有医生敢给患者开这种“不权威”的抗癌药。 为了打破这一僵局,进一步大规模证明双硫仑的抗癌活性,研究人员选择对丹麦2000-2013年间新诊断的24万例癌症患者的健康数据以及服药数据进行了系统的分析,结果却让研究人员感到“气愤不已”。 他们发现,相比于在确诊患癌症后因为惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说,那些确诊后不爱惜生命,仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者,其存活时间反而延长了34%。 酒精与癌症 介于双硫仑的良好效果,斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的癌症生物学家Thomas Helleday教授表示,“由于在临床上已经使用了近百年,双硫仑的安全性是毋庸置疑的。虽然大公司可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣,但是介于临床试验的良好效果,肿瘤医生的确可以考虑将双硫仑作为一种廉价的癌症治疗药物(1)。” 那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢? 这就涉及到细胞内的蛋白质平衡了,正常情况下,细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的,一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误,或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。 这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统,p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”,一旦发现“残次品”,就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内,由于细胞周期加快,蛋白质的合成速度也非常快,产生的“残次品”也越多(5)。因此,癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明, p97通路的显著激活,与多种癌症的生长转移密切相关(6-8)。 蛋白质需要正常的结构才能发挥功能,图为DNA解旋酶 说到这里,大家或许已经猜到了双硫仑抗肿瘤的机制了。没错,来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现,双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物,这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合,抑制其“质量控制”功能,使癌细胞内积累大量的残次蛋白,最终诱导癌细胞的凋亡。 同时,在此次试验中,Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性,发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长,大大延长了小鼠的生存期。 双硫仑(紫红色)显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命 那么有人可能又会问了,正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊,使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢? 在小鼠试验中,Bartek教授还发现,虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与,但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后,双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为,这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液,肿瘤组织中的浓度要高出10倍。然而遗憾的是,Bartek教授并没有发现其中的原因。 总而言之,这一发现,确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制,也为双硫仑的临床应用奠定了基础。目前,研究人员正在筹划进行三个临床试验,包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌,结肠癌以及胶质母细胞瘤。Bartek教授也表示,“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。” 严正申明:双硫仑是处方药,如需使用请遵医嘱。 参考文献: 1.http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment 2.https://www.nature.com/articles/nature25016 3.Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium ditiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1): 9-12. 4.Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J]. The oncologist, 2015, 20(4): 366-367. 5.Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665. 6.Cui Y, Niu M, Zhang X, et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma[J]. Tumor Biology, 2015, 36(12): 9919-9927. 7.Yamamoto S, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis[J]. Clinical cancer research, 2004, 10(2): 651-657. 8.Tsujimoto Y, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(9): 3007-3012.

来源: 奇点网 2017-12-11

Nature:区域和立体选择性的三级C–H键官能化

近年来,C–H键活化逐渐发展成为有机化学中的一大研究热点,而控制反应的区域选择性一直都是C–H键活化中的重要问题之一。目前,基于导向基团策略设计的C–H键官能化反应发展日趋成熟,但实现多官能化底物的选择性C–H键活化仍旧存在挑战。利用Rh2(OOCR)4作为催化剂可以实现多种不同底物的区域和立体选择性C–H键活化,反应经由给体/受体型金属卡宾中间体,相比于传统的缺少给电子基团的卡宾物种,这类金属卡宾物种的反应活性减弱,但对C–H键插入过程具有合适的活性,从而提高反应的选择性。通常情况下,三级C–H键的电子云密度较高,亲电性的金属卡宾理论上更容易与该类C–H键发生反应。然而受立体位阻的影响,三级C–H键的活化存在一定困难。 2014年,美国埃默里大学的Huw M. L. Davies教授(点击查看介绍)课题组在JACS 上连续报道了一类大位阻的三苯基环丙烷羧酸根配位的铑双金属催化剂,可以选择性地实现小位阻且反应性较高的C–H键活化(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 9792; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17718)。2016年,他们利用该类催化剂实现了非活化正烷烃或端基取代烷烃二级C–H键的选择性官能化并报道于Nature(点击阅读详细)。近日,该团队设想进一步调控催化剂,通过减小催化剂的空间位阻构建三级C–H键的区域和立体选择性官能团化反应。他们利用Rh2(S-TCPTAD)4作为催化剂与一系列重氮乙酸酯卡宾前体反应实现了以上过程,相关工作同样发表在Nature 上。值得一提的是,这两篇Nature 的第一作者都是Huw M. L. Davies教授课题组的博士生廖矿标(Kuangbiao Liao)。 图1. 催化剂调控的选择性C–H键活化。图片来源:Nature 作者选择芳基重氮乙酸甲酯1a-d和2-甲基戊烷作为模板底物,对三级C–H键选择性活化的反应条件进行筛选。在综合考虑产率、区域选择性、对映选择性后,作者发现当使用Rh2(S-TCPTAD)4作为催化剂,反应在-40 ℃的条件下进行时可以得到最优的结果,产率可达到77%,产物2d和3d的区域选择性为96:4,对映选择性高达86%。 图2. 反应条件的筛选。图片来源:Nature 在最优条件下,作者对底物的适用范围进行了考察(图3)。研究发现,多数底物的三级C–H键均可以高效地发生反应,具有良好的产率(64%-93%)和对映选择性(77%–92% ee)。溴原子、酯基等官能团取代的烷烃底物也可以很好地兼容。杂芳基重氮乙酸酯参与反应时也可以顺利地进行。值得注意的是,反应对三级C–H键的空间位阻较为敏感,特别是对于产物8,底物有两个三级C–H键,分别连接了两个甲基和两个乙基,但是催化剂可以清晰地识别较小位阻的连有两个甲基的三级C–H键。这种识别能力在复杂化合物的修饰中显得尤为重要。 图3. 底物适用性的考察。图片来源:Nature 作者还将该方法应用于天然产物的后期修饰。在不同构型配体配位的Rh2(TCPTAD)4催化剂的作用下,甾体化合物、维生素E和类萜(18、20、22和25)均能以良好的收率得到构型相反的三级C–H键官能团化的产物,并具有理想的对映选择性与非对映选择性。另外,反应的区域选择性和立体选择性并不受复杂的天然产物影响,S和R催化剂可以分别高效地得到相应的非对映异构体,这对手性合成具有非常高的实用价值。对于25,当使用Rh2[R-3,5-di(p-tBuC6H4)TPCP]4作为催化剂时,反应选择性地发生二级C–H键的活化;而使用Rh2(R-TCPTAD)4作为催化剂时,三级C–H键发生活化。这些结果体现了通过催化剂调控C–H键反应选择性的重要性。 图4. 复杂天然产物分子中三级C–H键的选择性官能化。图片来源:Nature 为了进一步探究三级C–H键活化反应的区域和立体选择性的控制机制,作者还通过X射线单晶衍射表征与理论计算对Rh2(S-TCPTAD)4的结构进行分析。对比Rh2(S-PTAD)4与Rh2(S-TCPTAD)4,后者配体中的四个氯原子取代基可以提高催化剂整体的刚性,并通过苯二甲酰亚氨基结构形成手性冠状结构,苯二甲酰亚氨基均位于金属中心的同侧,几近C4对称结构,催化剂的刚性可能源于Cl-O桥键的稳定作用。他们还对该催化剂与重氮乙酸酯卡宾前体反应模型进行了理论计算分析,苯二甲酰亚氨基结构形成的手性口袋可通过特殊的立体电子效应与底物发生作用,从而实现三级C–H键的选择性活化。 图5. Rh2(S-TCPTAD)4的X射线单晶衍射表征与相关理论计算的研究。图片来源:Nature ——总结—— 在过去的研究中,为了控制C–H键活化的选择性,人们通常采用特殊设计的底物、导向基团策略或是设计分子内反应实现特位点的C–H键活化。Huw M. L. Davies教授通过调控铑双金属催化剂的配体,使用Rh2(S-TCPTAD)4作为催化剂,实现了不同烷烃三级C–H键的区域和立体选择性官能化。反应具有良好的产率、区域及立体选择性,还可应用于天然产物的后期C–H键官能化性。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Site-selective and stereoselective functionalization of non-activated tertiary C–H bonds Nature, 2017, 551, 609, DOI: 10.1038/nature24641 导师介绍 Huw M. L. Davies http://www.x-mol.com/university/faculty/2693

来源: X-MOL 2017-12-10

第十七期CRISPR/Cas9基因靶向修饰技术学习班

2017年12月22-24日 周五-周日 21日报到(理论与实验相结合) 参会学员免费获得一份CRISPR/Cas9三合一对照质粒 主讲老师:赵庆顺教授 ◆ 南京大学模式动物研究所 遗传学与发育生物学教授 ◆ 学士(1983-1987年,南京大学)、硕士(1987-1990年,南京大学)、博士(1996-2001,普渡大学) ◆ 2001-2003年在杜克大学医学中心进行博士后训练 ◆ 2003年全职加入南京大学模式动物研究,2006年晋升为教授 往期学员评价 评价一:CRISPR/Cas9系统是一种新兴的基因定点编辑技术,越来越被研究者所关注。在赵庆顺教授理论结合实际、幽默接地气的授课方式下,为期两天半的培训轻松且充实,让我从对CRISPR/Cas9技术的毫无所知,到对该技术原理及应用有了的全面认识;同时,结合开展的实验环节,掌握了CRISPR序列的设计,基因组编辑工具的制备及向细胞内递送的方法;熟悉了利用CRISPR技术在动植物中敲入和敲除的过程;了解了CRISPR/Cas9脱靶问题解决方案。通过本次学习,受益匪浅! 评价二:有幸全程聆听赵教授的课,教授授课逻辑性非常强、条理清晰、讲解生动细致、内容丰富。教授知识面很广、知无不答言无不尽,绝对是个专业的研究学者。特别是对哪些技巧和注意哪些关键点讲的非常实用。比较适合从事动物植物细菌等微生物研究人员来学习。课程安排合理,由浅入深,适合不同人群,希望这个班能让更多的科研人员获益。 评价三:我是2016年在上海参加过赵教授的学习班,因我基础比较差,在实际应用过程中遇到了很多的问题,非常感谢南京尧顺禹生物科技有限公司工作人用耐心细致的课后服务。2017年2月主办单位上海玮瑜生物科技有限公司谢老师告知我老学员可以终身免费继续学习,我又去了一次南京。真是每一次都有不同的收获,感谢感谢再感谢,也祝玮瑜公司越办越好。 本期课程安排 第一天上午9:00-12:00 第一讲、基因组靶向修饰技术简介 1、基因组靶向修饰技术发展简史 2、基因组编辑技术的工作原理 3、第一代基因组编辑技术ZFN 4、第二代基因组编辑技术TALEN 5、第三代基因组编辑技术CRISPR/Cas9 第二讲、CRISPR的设计 1、CRISPR设计的依据及原则 2、常用CRISPR设计软件简介 3、CRISPR的在线设计演练 4、靶向编辑基因的基因型确认(目标基因扩增引物设计策略)及CRISPR的再设计 第一天下午13:00-17:00 第三讲、CRISPR/Cas9基因组编辑工具的制备及向细胞内的递送策略 1、DNA形式的基因组编辑工具的制备与递送 2、RNA形式的基因组编辑工具制备及递送 3、RNP形式的基因编辑工具的制备与递送 实验一: CRISPR/Cas9 基因组编辑工具All-in-One表达质粒的构建(1) CRISPR模板的制备 第四讲、sgRNA活性验证 1、体外法 2、体内法 2.1 插入缺失(Indel)突变检测的基本策略 2.2 基于胚胎反应器的活性验证方法 2.3 基于细胞系的活性验证方法 实验二: CRISPR/Cas9 基因组编辑工具All-in-One表达质粒的构建(2) CRISPR模板与线性化All-in-One载体的重组、 转化、 携带基因组编辑工具的转化子的培养 实验三:sgRNA活性体外验证(1) 酶切反应的建立 第二天上午9:00-12:00 第五讲、利用CRISPR技术创建基因组编辑细胞系 1、基因敲入(如点突变和报告基因等)的供体设计原则及实例分析 2、基因组编辑工具导入细胞系的方法(转染与转导) 3、基因组编辑细胞系的筛选及基因型的快速确认 4、敲入和/或敲除基因的功能确认策略 实验四:CRISPR/Cas9 基因组编辑工具All-in-One表达质粒的构建(3) 阳性转化子的快速验证法(PCR法) 实验五:基因组编辑突变体子的基因型鉴定 (1) 基因组DNA模板的快速制备、目标基因组DNA片段的PCR扩增 第二天下午13:00-17:00 第六讲、利用CRISPR技术创建基因敲除或敲入动物突变体 1、RNA或RNP基因组编辑工具(和供体)递送至受精卵 2、初建者(F0)体细胞携带靶向突变等位基因的确认 3、基因组编辑突变体(F1)的筛选 4、建系(F2) 5、基因敲除/敲入的功能确认策略 第七讲、利用CRISPR技术创建基因敲除或敲入植物、真菌和细菌突变体 1、基因组编辑工具的制作 2、基因组编辑工具的递送 3、基因组编辑突变体(F1)的的筛选 4、建系(F2) 5、基因敲除/敲入的功能确认 实验六:CRISPR/Cas9 基因组编辑工具All-in-One表达质粒的构建(3) 电泳确认 实验七:sgRNA活性体外验证(2) 电泳观测sgRNA活性实验结果 实验八:基因组编辑子等位基因的基因型鉴定 (2) 电泳识别基因组编辑突变体 第三天上午9:00-12:00 (12:00以后课程结束) 第八讲、基因组编辑技术的脱靶问题 1、脱靶的产生原因 2、脱靶检测 3、解决脱靶问题的方法 4、脱靶问题对不同领域研究者的意义 第九讲、利用CRISPRi或CRISPRa技术调控基因在细胞中的表达 1、dCas9的特征简介 2、运用CRISPR技术调控基因在细胞中表达的基本实验过程 3、CRISPR技术的转录抑制 4、CRISPR技术的转录活化 5、碱基编辑技术简介 第十讲、CRISPR技术的伦理学问题 1、 新型基因组编辑技术的发展 2、基因组编辑技术的应用 3、基因组编辑技术的伦理学问题 【主办单位】上海玮瑜生物科技有限公司 上海服淡信息科技有限公司 【时间地点】2017年12月22-24日 南京市 浦口 南京工业大学绿色建筑产业科技园 【住 宿】 ◆ 为了便于接送、统一指定南京新逸天金丝利酒店,住宿自理 ◆ 标准间(含早)360元/人 合住180元/人 南京浦口高新区丽景路8号 【收费标准】 3400元/人 (不含住宿费) 授课期间发放纸质邀请函(盖章) 按交费先后顺序确定名额及座位,注册费包含教材、午餐等费用。 【付款方式】 1、转账或支付宝: A:银行转账 账户名称:上海服淡信息科技有限公司 账 户 号:31578103002581719 开 户 行:上海银行桃浦支行 B:支付宝转账 收款人:wybiot@163.com 支付宝户名:上海玮瑜生物科技有限公司 2、现场刷卡或现金(支持刷公务卡) 联系人:谢老师 13611825136 指定报名邮箱:wybiot@126.com 报名方式

来源: X-MOL 2017-12-09

X-MOL盘点:11月前沿科研成果精选

X-MOL团队从上月报道过的Nature、Science、Nature Chemistry 和JACS 等杂志的研究论文中,精选部分有意思的科研成果,以馈读者。 (一)糖类化合物的位点可控修饰 Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.09.007 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Site-Divergent Delivery of Terminal Propargyls to Carbohydrates by Synergistic Catalysis 含糖化合物不仅广泛存在于自然界中,同时也是很多药物活性成分的重要组分。选择性地修饰糖上特定位置的羟基,对探究糖类化合物的具体功能有着重要意义。然而由于糖类化合物含有多个羟基,并且各羟基性质相似,想要在众多羟基中进行选择性反应一直是一个难题。近日,四川大学生物治疗国家重点实验室的钮大文研究员团队通过铜催化剂与亚硼酸的协同催化作用,实现了多种糖的高区域选择性炔丙基化。同样重要的是,该反应能够通过使用不同配体,实现对糖类化合物不同位点的羟基进行可调控地选择性修饰。反应中亚硼酸用于活化糖底物,Cu催化剂活化炔丙基化试剂,通过Cu金属中心结合不同的配体实现了反应的区域选择性调控,由此分别得到不同位置O-炔丙基化的产物。该反应展示了一种实现糖类化合物选择性修饰的新思路;也同时实现了在糖类化合物上位点可控地引入端炔官能团。 (二)MOF变成高效的还原胺化催化剂 Science, DOI: 10.1126/science.aan6245 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): MOF-derived cobalt nanoparticles catalyze a general synthesis of amines 近日,德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所(LIKAT Rostock)的Matthias Beller教授研究团队报道了一种石墨壳包覆的钴(Co)纳米颗粒作为还原胺化催化剂,稳定性好且催化效率高,可循环多次用于催化伯胺、仲胺、叔胺以及N-甲基胺的高效合成。该反应具有良好的底物普适性,并可实现复杂结构天然产物及药物分子的还原胺化。值得一提的是这种催化剂的制备方法:首先在石墨基底进行Co(II)与有机配体的模板组装形成金属-有机框架(MOF)结构,随后在氩气氛围下热解制得相应的催化剂。另外,这种催化剂在克量级规模的放大反应中表现也十分优秀,有望在大规模的工业生产中得到实际应用。 (三)化学诺奖冷冻电镜再放异彩,崔屹团队带来重磅Science Science, DOI: 10.1126/science.aam6014 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Atomic structure of sensitive battery materials and interfaces revealed by cryo–electron microscopy 前不久揭晓的2017年诺贝尔化学奖,颁给了在“冷冻电镜(Cryo-EM)”领域做出卓越贡献的三位生物物理学家Jacques Dubochet教授、Joachim Frank教授、Richard Henderson教授。冷冻电镜目前主要应用于生物学领域,通过超低温冷冻制样及电子显微镜技术,无需将大分子样品制成晶体,生物学家就能高效率地以原子级分辨率获得生物分子天然、动态的三维结构。近日,美国斯坦福大学崔屹(Yi Cui)教授与朱棣文(Steven Chu)教授等研究者的工作再次验证了这一点。他们开拓性地将冷冻电镜技术应用到了材料科学领域,通过冷冻电镜研究敏感性的电池材料和界面的精细结构,并首次获得了锂枝晶的原子级结构图像。研究者使用球差校正透射电镜以0.7 Å的分辨率观测锂枝晶精细的原子结构,以及观测了SEI膜的组成和结构。该研究为进一步研究SEI的形成机理和电解液的改性提供了依据。研究团队认为,该方法还可以扩展到其他敏感材料(如锂化硅或硫)的研究中。 (四)Science 实锤“病从口入” Science, DOI: 10.1126/science.aan4526 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation 俗话说“病从口入”,这种经验之谈究竟有几分科学道理呢?最近,来自日本庆应义塾大学(Keio University)医学院的Kenya Honda和早稻田大学的Masahira Hattori等研究者发表文章,证明了唾液微生物群落中的克雷伯菌(Klebsiella)移植到肠道中,会诱发慢性肠道炎症。尽管来源于口腔的克雷伯菌Kp-2H7在野生型小鼠体内不能诱导结肠炎,但会诱导白细胞介素10(IL-10)缺陷小鼠发生严重的结肠炎症状。这表明微生物和宿主肠道免疫系统发生相互作用时,是否发生有害的炎症反应还取决于一些特定的情况,比如抗生素诱导的微生物群落扰动或者宿主的遗传因素。 (五)抗艾滋“明日之星”Bryostatin 1的克级规模全合成 Science, DOI: 10.1126/science.aan7969 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Scalable synthesis of Bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV Bryostatin 1作为第I类HIV潜伏期逆转剂在彻底根治艾滋病的临床研究中具有显著的效果,该化合物在癌症免疫疗法以及阿尔茨海默氏病的临床治疗研究中也起到了重要的作用。然而作为一种海洋类天然产物,Bryostatin 1的含量稀缺成为制约其临床医学研究的关键因素,更为其进一步修饰从而筛选效力更强的衍生物增加了难度。至今Bryostatin 1唯一一例报道的全合成路线也需要57步,仍旧十分繁琐。最近,美国斯坦福大学的Paul A. Wender教授报道了一种高效的方法合成天然产物Bryostatin 1,全合成路线缩短至29步,其中最长线性步骤(longest linear sequence, LLS)为19步,总产率高达4.8%(平均每步的产率大于80%)。除了考虑到最后一步反应的安全因素,其余所有步骤都可以实现克级规模的制备,最终得到超过2 g的Bryostatin 1,并且成功地发现其类似物34与35具有很好的生理活性和靶标蛋白亚型选择性。可以预测,该工作将大大推进Bryostatin 1相关的药物发现和临床应用等研究。 (六)碳管越窄,水分子跑的越快? Science, DOI: 10.1126/science.aan2438 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Enhanced water permeability and tunable ion selectivity in subnanometer carbon nanotube porins 水通道蛋白是一种存在于细胞膜表面可以控制水进出细胞的重要蛋白。自水通道蛋白被发现以来,科学家们试图模拟其结构,来实现高效的水传递与分离过程,从而设计与制造更高效率更低能耗的水处理材料。在水通道蛋白中,最为关键的部分就是它直径仅为0.3 nm的疏水孔道,水分子在其中排成一列通过。许多理论模拟与实验均表明,直径小于1 nm碳纳米管能够模拟这一通道。然而,目前报道的碳管远未能达到水通道蛋白的水平,且其在高盐环境下对离子的选择性也令人失望。日前,来自美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室(LLNL)的Aleksandr Noy等研究者首次实现了具有高渗透性与高离子选择性的碳管“模拟通道蛋白”的构建。他们发现水分子在直径较窄的碳管中渗透更为迅速,远超过直径较宽的碳管甚至天然水通道蛋白,并揭示其内在机理。这项研究揭示了高渗透水通道的构建原则。其一,孔径足够小以保证水分子能够线形排列通过;其二,通道内壁要减少与水分子形成氢键的基团。这一发现不仅让我们更为清晰的了解了水通道蛋白的作用机制,也有助于新型高选择性分离膜的制备。 (七)鲍哲南、崔屹再联手,钠离子电池性能获突破 Nat. Energy, DOI: 10.1038/s41560-017-0014-y 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): High-performance sodium–organic battery by realizing four-sodium storage in disodium rhodizonate 玫棕酸二钠(disodium rhodizonate,Na2C6O6)的理论比容量高达501 mAh g-1,被公认为是钠离子电池最有前途的正极材料之一。但是,与理论值相比,这种材料的可逆容量却低很多,科学家也不太清楚为什么会产生如此差异。近日,同时入选2017年“高被引科学家”的两位化学家(点击阅读相关)、美国斯坦福大学的鲍哲南教授和崔屹教授再度联手,研究了玫棕酸二钠材料充放电过程中的相变机理,找到了之前循环性能差、实际容量达不到理论容量的原因,并实现了484 mAh g-1的可逆循环容量和726 Wh kg-1cathode的能量密度,能量效率高达87%。研究团队发现玫棕酸二钠作为钠离子电池正极材料的可逆容量降低归咎于不可逆的相变,通过对比活性颗粒大小和电解液对相变的影响研究者发现,采用纳米尺寸的Na2C6O6颗粒在二乙二醇二甲醚(DEGDME)电解液中可以促进可逆相变,从而提高正极材料的循环性能和可逆容量。 (八)钙钛矿催化剂电子自旋态调节在析氧反应中的应用 Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.09.003 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Spin-State Regulation of Perovskite Cobaltite to Realize Enhanced Oxygen Evolution Activity 电催化析氧反应(OER)在多种能源存储与转换技术中起着关键作用,如金属-空气电池和燃料电池等,但是多电子转移过程导致其反应动力学缓慢。近期,中国科学技术大学的吴长征教授课题组选择钙钛矿薄膜作为基础,合成了具有不同晶面取向的LaCoO3薄膜,利用基底材料对上层薄膜的应力作用实现了其电子自旋态的梯度优化,协同优化了eg电子结构和电导率。通过一系列的表征手段,该团队证实LaCoO3 (100)薄膜具有最好的OER催化活性。该工作为发展更高效的钙钛矿电催化材料提供了新的思路。 (九)无导向基团参与的芳基C-H键烯基化反应 Nature, DOI: 10.1038/nature24632 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Ligand-accelerated non-directed C–H functionalization of arenes 近年来,发展无导向基团参与的C-H键官能化反应成为相关研究领域关注的焦点,该类反应不仅有望实现远程C-H键的活化,还可用于不适合修饰导向基团的底物。最近,美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)的余金权(Jin-Quan Yu)教授发展了一种配体促进的Pd催化芳基C-H键活化反应,他们设计了一种2-吡啶酮配体,与Pd催化剂结合后可以实现无导向基团参与的C-H键烯基化及羧化。反应对富电子及贫电子的芳香烃均具有较好的适用性,芳香烃可用作限制性试剂,合成效率与区域选择性得到极大地提升。除此之外,该反应还可用于杂芳香烃、氨基酸衍生物及其他复杂分子的C-H键官能化。 (十)基因编辑“携手”化学合成:Nature 报道生物体内手性有机硼化合物的合成 Nature, DOI: 10.1038/nature24996 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Genetically programmed chiral organoborane synthesis 要让新的化学反应在生物体内发生,依然困难重重。这不仅仅需要发展酶的新功能,还需要生物体能够接受非天然底物的补给,并将其转送至酶所在位置发生反应。美国加州理工学院的化学家Frances Arnold教授,自上世纪90年代初提出“定向进化”的这一蛋白工程的重要策略以来,致力于开发酶的新功能。最近,Arnold课题组又一力作发表于Nature,利用表达细胞色素c的大肠杆菌活体体系高效合成手性有机硼化合物。这一催化体系,具有高达15,300催化转化数(TTN),6100 h-1催化转化效率(TOF),以及99:1的手性选择性(e.r.)和100%的化学选择性。有意思的是,这种细胞色素c在体外的催化性能却远远不如体内反应,这也为生物体内的硼化学奠定了可能性。

来源: X-MOL 2017-12-08

英国皇家化学会 2017 社交媒体学术海报大赛优胜作品精选

本文获“RSC英国皇家化学会”授权转载 2017 年 3 月 20 日至 21 日,英国皇家化学会在社交媒体上举办了一场学术海报大赛(RSC Twitter Poster Conference 2017),来自全球各地、研究方向涵盖化学科学各个领域的 1650 名用户在各自的社交媒体上发布了自己的参赛作品。 经过对学术内容本身以及版式设计、可读性等方面的综合评价,专家们评选出了近 30 篇获奖海报,此外还有一篇获得“被转发最多”奖。小编特别整理出其中的 10 多张获奖海报和大家分享。点击图片即可在手机上看原图,或者直接用电脑版微信打开看大图。更多信息可点击阅读原文查看。 Detecting Prion Diseases Using Aptamers and Tunable Resistive Pulse Sensing Matthew Healey, Loughborough University Analytical – 1st Prize Light-activated communication in synthetic tissues Michael J Booth, University of Oxford Chemical Biology – 2nd Prize 3D-printed optical sensor chip for cell and particle analysis Sarah Hampson, Loughborough University Analytical – 3rd Prize Peer Assessment of Laboratory Skills Michael Seery, The University of Edinburgh Education – 1st Prize Versatile and scalable synthesis of functional lipids for material applications David Lunn, University of Oxford Materials – 1st Prize Using Technology to Develop Transferable Skills + Enhance the Lab Experience in 1st Year Chemistry Dino Spagnoli, The University of Western Australia Education – 2nd Prize The atmospheric fate of organic nitrogen compounds Nadine Borduas, University of Toronto Environmental – 1st Prize Mechanical Trends and Elastic Anomalies Underpinning the Stability of Isoreticular Zirconium-Based Metal-Organic Frameworks Matthew Ryder, University of Oxford Physical – 3rd Prize Degrees of Freedom of Soft Particles Andrea Villa-Torrealba, Venezuelan Institute for Scientific Research Physical – 1st Prize Iron catalysed synthesis of novel spirocyclic heterocycles James Birkett and Joe Sweeney, University of Huddersfield Organic – 2nd Prize Telepresence Learning of Chemistry using Minecraft in Virtual Reality Jo-Han Ng, University of Southampton Malaysia Campus Audience award for most re-tweeted and liked poster

来源: RSC英国皇家化学会 2017-12-08

Chem:“巨型”纳米分子,要看卤鎓离子

“纳米”分子,怎么能算是“巨型”呢?其实“大”或“小”是个相对的概念,相对于甲烷分子来说,范德华直径在1.1纳米左右的富勒烯C60绝对算是个“巨人”了;但富勒烯如果和一些蛋白质、DNA相比,又会显得比较渺小。除了基于共价键的巨型分子,自然界中还有很多分子通过非共价相互作用构建功能性巨型结构。受此启发,科学家们也合成了不少基于非共价键相互作用的纳米结构,希望推动它们在分子纳米技术领域的应用。在过去的二十年里,利用非共价相互作用构建纳米尺度的空间结构,也成了一个非常热门并具有挑战性的研究方向。1997年,Atwood和MacGillivray等人报道了一项很具开创性的工作(Nature, 1997, 389, 469-472),他们发现六个间苯二酚杯芳烃分子可以自组装成分子胶囊(图1),单晶结构表明超分子中包含60个氢键,内部空腔体积约1400 Å3。从那之后,基于杯芳烃及其衍生物的分子胶囊相继被报道,包括通过金属-配体配位而构建的巨型纳米球(> 4纳米),相比之下,通过氢键相互作用构建的超分子胶囊就相对较小。 图1. 六个间苯二酚杯芳烃氢键自组装而成的六聚分子胶囊。图片来源:Nature 卤键(Halogen bonding,XB)也是一种非共价相互作用,在晶体工程、材料科学、药物化学、有机催化等领域有着重要的地位。与之相关的卤鎓离子(Halonium ions)是合成中众所周知的反应中间体和卤化试剂,但是它们在分子纳米结构的构建中是否也能发挥重要作用?近日,芬兰于韦斯屈莱大学Kari Rissanen课题组在Chem 杂志上发表论文,报道了一种完全基于卤键的纳米尺寸六聚分子胶囊。他们设计了一种吡啶官能化穴状配体(cavitand),先是六个穴状配体与十二个银离子自组装成一个金属超分子纳米胶囊,然后通过[N⋅⋅⋅Ag+⋅⋅⋅N]—[N⋅⋅⋅I+⋅⋅⋅N]阳离子交换反应由碘鎓离子代替银离子,得到完全由卤键连接的纳米胶囊结构。其直径为4.5纳米,内部空腔体积约为6850 Å3(图2)。 图2. [N⋅⋅⋅Ag+⋅⋅⋅N]以及[N⋅⋅⋅I+⋅⋅⋅N]连接的六聚分子胶囊。图片来源:Chem 作者在间苯二酚杯芳烃的基础上,希望用亚乙基将其上端桥连起来以构建新的穴状配体(图3B)。为了形成与银离子配位的八面体六聚物,要保证穴状配体单体有适当的曲率和四个具有方向性的结合位点。除此之外,还需要有足够的柔性来调整相对于理想构型的偏差。作者利用分子模型进行了分析,发现如果桥连基团是亚甲基时(图3A),该单体整体相对较为刚性,空间构型不利于与银离子配位形成八面体的六聚分子;而如果用亚乙基连接(图3B),该单体相对较为柔性,空间构型有利于与银离子配位形成八面体的六聚分子。 图3. 亚甲基、亚乙基桥连的穴状单体以及其空间模型。图片来源:Chem 设计完成之后就是合成。作者利用Suzuki偶联反应合成了穴状配体单体1,1与对甲苯磺酸银以1:2的比例在氯仿中10分钟内就可以形成银离子配位六聚物2。然后加入碘单质,阳离子交换生成完全由卤键连接的分子胶囊3(图4)。过程总体来说相对简单。 图4:银离子配位分子胶囊2和全卤键连接分子胶囊3的合成路线。图片来源:Chem 然而,表征这种自组装超分子结构并不是一件易事。单晶固然可以准确无误地给出其结构信息,但是长出超分子单晶却并不容易。为了分析在溶液中或是气相中超分子的结构、组成、大小以及结合模式,往往需要结合二维扩散核磁和质谱。很遗憾,此文中作者并没有获得分子胶囊的晶体,所以只能依靠核磁和质谱分析。 二维核磁显示单体1的扩散系数为4.42 x 10-10 m2 s-1,分子胶囊2的扩散系数在2.20 x 10-10 m2 s-1,分子胶囊3的扩散系数在2.30 x 10-10 m2 s-1(图4).该数据印证了自组装而成的分子胶囊比单体的体积大很多,根据Stoke-Einstein方程,其对应的流体力学半径为1.9纳米,与理论计算得出的六聚物半径吻合(2.0纳米)。另外,正离子模式ESI-MS也观测到了分子胶囊所对应的峰(图5)。 图5. 1、2、3的1H NMR谱图和分子胶囊3的二维DOSY NMR谱图。图片来源:Chem 图6. 分子胶囊2和3的ESI-MS图。图片来源:Chem ——总结—— Kari Rissanen课题组通过精巧的设计构建了首个完全基于卤键的六聚分子胶囊,他们利用亚乙基桥连的穴状配体为八面体的形成提供了理想构型。将[N⋅⋅⋅Ag+⋅⋅⋅N]—[N⋅⋅⋅I+⋅⋅⋅N]阳离子交换反应运用在超分子系统中也非常具有新意。文中唯一的缺憾是没有获得单晶结构,但是作者使用了大量笔墨解析了分子胶囊的核磁和质谱数据,颇具说服力。这种合成相对简单、内部空腔体积大的分子胶囊在分子纳米技术领域有广阔的潜在应用空间,例如分子反应器、药物传递载体等。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Nano-sized I12L6 Molecular Capsules Based on the [N⋅⋅⋅I+⋅⋅⋅N] Halogen Bond Chem, 2017, 3, 861-869, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.08.010 (本文由PhillyEM供稿)

来源: X-MOL 2017-12-07
超分子发布于2017-12-11  0
牛! 单晶结构确实难搞。
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