《科学》:懒癌晚期父母请注意,MIT科学家首次发现,15个月大的婴儿就会从父母的行为中学习自己是否要坚持 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载 诸位看官,不知你们是否也有“三分钟热度”的经历:买一本书翻几页便扔到一旁不再想看了;想学一门外语,开始是劲头十足,没几天热乎劲儿过了,就不再有兴趣去学习了。也许是社会的节奏太快,也许是面对的诱惑太多,我们似乎把“坚持”这个宝贵的品质丢在一边了。不过,下面这个研究可是给我们提了个醒:为了下一代的成长,还是得坚持、坚持、再坚持! 9月22日,在《科学》杂志上刊登的一项研究显示:15个月的宝宝,就能从成年人的行为中学会坚持!在观察到成年人经过各种尝试最终成功完成两项简单的任务(取出盒子里的玩具青蛙和取下钥匙扣上的奶牛玩具)后,宝宝们在自己完成任务(触碰音乐盒开关)时,其坚持程度是那些看到成人轻松完成任务的宝宝的两倍[1]! 这项研究由麻省理工学院Laura Schulz教授领导开展,虽然研究是在实验室环境中完成的,但研究的结果却可以给那些希望孩子学会坚持的父母们一些启示。她表示:“在孩子面前表现出轻松搞定一切、不会受挫,这对父母来说是有一定压力的。但我们的研究结果至少可以表明,在孩子面前展现你正在不懈努力以实现目标并非是一件坏事。”[2] Laura Schulz教授 许多研究表明,学龄期儿童的学习成绩更取决于儿童的努力程度而非智商的高低;此外,儿童对努力的认知也很重要:相比于认为成功取决于智商的儿童,认为努力才能获得更好结果的儿童,在学校中的表现会更好。[3] 尽管这些研究多数是在学龄期儿童中开展的,但婴儿期的认知对一个人的发展更具有决定性的影响,儿童早期的经验与家长具有十分密切的关系,家长的教育态度和方法对儿童的认知发展至关重要[4]。通俗点讲,就是“父母是孩子的第一任老师。” 那么,父母的行为与孩子对坚持的认知之间是否有因果关系呢?另外,孩子对坚持的认知,是取决于家长对孩子的反应还是取决于家长对困境的反应呢? 试验中采用的玩具:奶牛玩具(上),青蛙玩具(左下),音乐盒(右下) 为了解答这个问题,Schulz教授带领团队,首先征集了102名13-18个月大小(平均年龄为15个月)的婴儿进行了研究。研究人员将这些儿童随机分为3组,每组34名,前两组为实验组,另外一组为对照组。 试验开始前,婴儿及其父母被带入摆放着玩具、儿童座椅和摄像机的房间里,研究人员要求婴儿的父母在试验过程中,只要安静坐在婴儿旁边就好,不要与婴儿交流也不要鼓励婴儿的行为。 对于实验组婴儿,研究人员在婴儿面前进行了两项任务,一项是从盒子里取出青蛙玩具,另一项是从钥匙扣上取下奶牛玩具,同时跟婴儿通过语言、眼神交流进行了互动。 对第1组(Effort)婴儿,研究人员展现的是尝试各种方法努力克服困难,在30秒后才成功取出青蛙玩具或者取下奶牛玩具。对第2组(No Effort)婴儿,研究人员在10秒内轻松取出青蛙玩具或者取下奶牛玩具,并连续重复动作3次。而对照组(Baseline)婴儿,研究人员不进行这两项任务。 试验流程图 接下来,研究人员给3组的婴儿都展示了一个音乐盒,盒子的顶部有一个假的“按钮”开关,但实际有用的开关在音乐盒底部。在婴儿视线不及的情况下,研究人员把底部的开关打开,音乐盒播放音乐,这示意婴儿音乐盒是会播放音乐的。然后研究人员再把音乐盒关掉并留给婴儿,研究人员离开房间,并示意婴儿父母不要给婴儿提供帮助。 试验中婴儿试图触碰假“按钮”,打开音乐盒播放音乐 研究人员通过摄像机记录了婴儿在2分钟触碰假“按钮”的次数、婴儿把音乐盒扔给父母之前触碰假“按钮”的次数。 研究人员发现,第一组婴儿,在2分钟内触碰按钮的总次数(22.5次)、或第一次寻求父母帮助之前触碰按钮的次数(17次),都要超过第2组婴儿(12次/8次)或对照组婴儿(11次/9.5次);而第2组婴儿与对照组婴儿触碰按钮的次数没有统计学差异。这说明,第2组婴儿和对照组婴儿更容易放弃,而第一组婴儿更能坚持! 实验结果:第1组(Effort)、第2组(No Effort)、对照组(Baseline)触碰按钮的总次数和第一次将音乐盒扔给父母前触碰按钮的次数 也就是说,成年人的简单行为可以影响婴儿对坚持的认知,婴儿可以从成人的行为中学习到为了成功要多坚持一下的道理。 此外,研究人员还进行了另外一项试验,试验的流程类似于上述流程,只不过在试验过程中,研究人员只是自言自语地完成任务,而不会跟婴儿进行语言及眼神交流。研究发现,与没有互动的婴儿比,进行互动的婴儿更努力。 也就是说,成年人在困境中的坚持和跟婴儿的沟通和交流,让他们知道坚持的意义,要比成年人自顾自地克服困难而不让婴儿知道,更能让婴儿学会坚持的力量!说白了就是,你既要坚持,也要让孩子知道你在坚持! 虽然这项研究的样本量较少,并且没有研究成人的行为造成的影响会持续多久,存在一定的不足。 但是,这是首次证明15个月大的婴儿也可以从成人的行为中学会坚持!这项研究表明,为了达到目标是否更愿意坚持是受成长环境影响的,而非简单的遗传个性。这项研究也给开展更为广泛的研究提供了基础,以便探究不同的环境影响会对儿童应对挑战的方式及他们对努力和成功的认知[3]。 参考文献: [1]http://science.sciencemag.org/content/357/6357/1290 [2]http://news.mit.edu/2017/babies-try-harder-seeing-adults-0921 [3]http://science.sciencemag.org/content/357/6357/1236 [4] 王振宇. 儿童心理发展理论[M]. 华东师范大学出版社, 2000.

来源: 奇点网 2017-09-24

Science:分子间卤键长什么样?

卤键是一种由静电相互作用导致的非共价键相互作用,它广泛应用于分子自主装、超分子化学、晶体工程和药物设计等领域。近日,来自加州大学尔湾分校的Wilson Ho教授(点击查看介绍)课题组与Ruqian Wu教授(点击查看介绍)课题组合作,通过基于扫描隧道显微术(STM)的非弹性隧穿探针(itProbe)技术和密度泛函(DFT)计算研究了吸附在金属表面的二维自组装卤代苯分子间的卤键结构。他们根据高分辨的实空间成像揭示了广泛存在于全卤代苯分子间类似“风车”状结构的相互作用,从而对研究卤键的形成和本质提供了一个全新的视角。相关成果发表在Science 上,第一作者是Wilson Ho教授课题组的韩竹敏(Zhumin Han)博士。 由于卤素属于电负性最高的一类元素,分子中的卤素原子通常是带负电的。然而由于电荷极化,卤原子在沿着C-X键轴方向形成了一个亲电性的“σ-hole”,同时在垂直于该键轴方向形成了一个亲核性的带状结构(图1A)。这个“σ-hole”与周围分子中的亲核区域相互作用就形成了卤键。卤素三聚体就是一个分子的“σ-hole”和相邻两个分子的亲核带相互交替作用而形成的一个“风车”状结构(图1E)。先前研究分子内部或者分子间结构的实验手段往往局限于X射线衍射等间接的实验方法。近年来,以非接触原子力显微镜(nc-AFM)和itProbe为代表的扫描探针技术利用针尖吸附一氧化碳(CO)的方法,极大地提高了扫描探针显微镜的空间分辨率,使得在实空间中对分子内以及分子间的化学键结构直接成像成为可能。 图1. 卤素原子与卤素原子之间可能的相互作用结构示意图。图片来源:Science 作者首先使用超高真空STM得到了六氟苯(C6F6)分子和六溴苯(C6Br6)分子在Ag(110) 表面的吸附形貌以及吸附位点。其中C6F6形成有序的二维岛状结构(图2A),而C6Br6形成一些小的分子团簇(图2E)。他们进而运用itProbe技术对C6F6分子岛和C6Br6分子簇进行成像,获取了每个分子内部以及分子之间化学键结构的高分辨的空间分布。从中不仅可以得出分子之间的相对位置而且也可以直接观测到分子间的相互取向。从图2D可以发现,相邻的三个C6F6分子中,某个分子的C-F键和临近分子的F原子相互作用,从而形成了一种类似“风车”状的三角形结构。与图2H比较发现, C6Br6也形成了类似的三角形结构,是一种典型的卤素三聚体结构。 图2. 在Ag(110) 表面的自组装C6F6 分子岛和 C6Br6 分子簇。图片来源:Science 随后作者对itProbe 的工作机制做了一个定性的解释(图3)。在实验中可以通过控制扫描探针和表面的距离,把一个吸附在Ag(110)表面的CO分子转移到针尖上。CO在针尖上的振动可以通过非弹性电子隧穿能谱(IETS)来检测。其中能量最低的受阻平动(HT)模式对外界环境的影响非常敏感。从图3A可以看到,当CO针尖处于在C6F6分子岛内不同位置上方时,它的HT振动能量会有不同的相应。比如从苯环中心的3.4 meV红移到了苯环上的1.2 meV(图3B)。如图3C所示,针尖上的CO分子与表面的C6F6分子相互作用而形成了一个势能曲面(PES),正是由于PES的空间分布造成了CO分子振动能量的移动。CO的HT振动看成是一个简谐振子(图3D),在PES峰和脊的位置上的曲率是负的,这就使得CO振动的整体曲率下降,从而造成了能量的红移。相反地,在能谷的位置曲率是正的,就使得振动能量相应的蓝移。所以通过选取一个比背景振动能量更低的能量位置(1.2 meV),记录该能量下振动能谱的强度随针尖在空间扫描而形成的图像,就得到了关于PES峰和脊的空间分布。而这些峰和脊的位置恰好对应着由于化学键而引起的高电子密度区域。从而itProbe图像可以和化学键在空间分布紧密地联系起来。 图3. itProbe技术的工作原理。图片来源:Science 作者结合DFT计算,揭示了全卤代苯分子形成自主装结构的机制(图4)。与包含范德瓦尔斯(vdW)修正的DFT计算比较,可以发现没有vdW修正的C6F6分子间结合能远远小于包含vdW修正的情况,只占不到10%。从而得出C6F6主要是由于范德瓦尔斯相互作用而形成自组装岛状结构。值得注意的是分子间的相互转向却与有无包含vdW修正没有显著联系,这说明分子在岛中的取向并不是由vdW作用而引起的。类似地,C6Br6分子间结合能也由vdW作用主导,而分子的相对取向与vdW修正没有直接联系。 由于氟具有很强的电负性以及很弱的极化性,一般认为氟不能极化出“σ-hole”从而不能形成卤键。然而作者在实验中直接观测到了氟三聚体,与一同观测到的溴三聚体以及广泛存在的其他卤素三聚体高度相似。这意味着不同的卤素三聚体有着相同的形成机制,那就是分子的结合主要来自vdW相互作用和卤素原子之间静电相互作用的叠加。分子采取合适的取向来优化静电相互作用,对于C6F6分子而言,可以使得静电排斥作用最小化,对于C6Br6分子而言,可以使静电吸引作用最大化。 图4. 不包含衬底的二维C6F6 和C6Br6 六角格子的DFT 计算。图片来源:Science 最后作者还运用itProbe技术测量了1,3,5-三氟苯(C6H3F3)在Ag(110) 表面的二维自组装岛状结构。C6H3F3分子间通过V字形分叉的C-H∙∙∙F相互作用而结合在一起,形成与三维C6H3F3晶体中分子层内部相同的分子排列结构。图5C展示的是一个C-F与两个C-H相互作用,图5D展示的是两个C-F与以个C-H相互作用的情形。 图5. 1,3,5-三氟苯(C6H3F3)在Ag(110) 表面的自组装岛状结构。图片来源:Science 了解分子的化学成分、结构和其化学性质之间的相互联系一直是化学研究的核心内容。该研究成果展示了分子内以及分子间的化学键结构可以通过itProbe技术得到。通过原子分辨的结构成像,揭示了分子间诸如范德瓦尔斯作用、静电作用等相互影响相互平衡的微妙之处,从而能帮助人们更好地理解卤键的本质。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Imaging the halogen bond in self-assembled halogenbenzenes on silver Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aai8625 (2017) 导师介绍 Wilson Ho http://www.x-mol.com/university/faculty/1264 课题组链接 https://www.physics.uci.edu/~wilsonho/whoghp.htm Ruqian Wu http://www.x-mol.com/university/faculty/45876 课题组链接 https://www.physics.uci.edu/wugroup/

来源: X-MOL 2017-09-24

口香糖+舌头,真能用于疾病诊断?

铺天盖地的牙膏广告还是有点用的,至少让不少人开始担心自己的口腔健康。如果做过牙种植体之类的手术,就更得注意牙齿健康了。不过,看牙医并是个容易做出的决定,正规医院不好挂号,私立诊所有点小贵,想起牙科椅心里还会有点怕怕,没有太异常的感觉一般也就凑合了。不过,万一牙开始痛,想让它停止可不容易。试想一下,在牙齿感觉不对之前,嚼一嚼口香糖就能帮你判断有没有炎症,这是不是一种很天才的预防方式? 图片来自网络 近日,德国维尔茨堡大学Lorenz Meinel教授等研究者开发出一种具有诊断功能的口香糖,它可以在“任何时间、任何地点”检测由牙种植体引发的疾病,比如炎症,成为你24/7全天候的牙病检测器,而且“任何人”都可以操作。不是笔者夸大,“anyone, anywhere, anytime”白纸黑字地写在他们发表的Nature Communications论文中。 这种特殊的口香糖所“配套”的24/7全天候检测设备更是匪夷所思,正是人类重要的味觉器官——舌头。原来,这种特殊的口香糖含有一种特殊的肽传感器,对于健康者来说它是无味的,而对于患有牙种植体周围病(peri-implant disease)的患者,则因为疾病导致的特定酶含量增加而打开传感器,将具有强烈苦味的复合物释放出来,提醒患者“喂,你该看牙医了”。 我们天生就对苦味比较敏感,人们从来都不爱“吃苦”或许是因为人体在进化过程中获得的自我保护机制。自然界很多苦味的物质对人类有毒,我们通过味觉来判断放入嘴里的食物是咽下去还是吐出来,避免了有毒物质对我们的伤害。实验研究表明,舌头对苯甲地钠铵(俗称苦精)的感知范围可以达到30–100 ppm。[1] 因此,舌头可以作为人类自带的纯天然“检测器”,还是可以信赖的。 基于此,研究者设计了长链的肽传感器,包括微粒、连接肽和苦味物质(下图a),由于其不溶于水,因此不会刺激正常人的味觉。但是,对于牙种植体周围病的患者来说,疾病诱导唾液中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)水平升高,这类酶能够切断肽传感器中间的连接肽,释放苦味物质,刺激患者的舌头并“拉响警报”。 肽传感器设计及作用机理示意图。图片来源:Nat. Commun. 研究者分别讨论了肽传感器的连接肽、苦味物质的选择和性能,篇幅很长,具体不在这里赘述。重点说说这种肽传感器的检测性能,相信这也是大家更关心的。 他们将这种肽传感器与市售MMP检测手段进行了对比,区别患有种植体周围病患者和无症状志愿者的样本(其中,肽传感器释放的苦味物质使用HPLC检测)。数据表明,在区别种植体周围病患者和健康志愿者样本时,这种肽传感器与市售MMP检测手段效果相当。不过,这种肽传感器还有额外的优势:(1)检测的样本是容易取样的唾液,而市售MMP检测手段需要专业牙医提取龈沟液(sulcus fluid)。如果样本都是唾液,肽传感器检测MMP的表现甚至要超过市售手段;(2)检测结果立等可得(最多10分钟),而市售MMP检测手段需要送样到专业实验室进行分析工作。尽管没有进行临床人体测试,但HPLC检测到的苦味物质浓度要比人类舌头检测限高近40倍,也就是说,人可以很容易地感觉到强烈的苦味。 肽传感器与市售MMP检测方法性能对比。图片来源:Nat. Commun. 含有这种肽传感器的口香糖,咀嚼几分钟可以得到媲美市售检测手段的诊断结果,无需牙医的专业知识和操作,“anyone, anywhere, anytime”一点都不算夸张,应用于临床检验指日可待。不仅仅是口腔感染,其实这种检测方法的设计思路还可以推广,未来某一天,口香糖可能会用于更多的疾病的快速检测,只不过“舌头君”就要受苦了。 最后,祝大家的牙齿都健健康康的。牙痛惨过心痛,尤其是面对满桌美食时…… 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Diagnosing peri-implant disease using the tongue as a 24/7 detector Nat. Commun., 2017, 8, 264, DOI: 10.1038/s41467-017-00340-x 参考资料: 1. Glendinning, J. I. Is the bitter rejection response always adaptive? Physiol. Behav., 1994, 56, 1217-1227 (本文由小希供稿)

来源: X-MOL 2017-09-23

2017美国化学会上海分会研究生学术成就大赛

美国化学会是全球最大的科学学会,长期致力于支持科技以及人才的发展。此次“2017美国化学会上海分会研究生学术成就大赛”由美国化学会上海分会主办,旨在提升研究生的学术创新水平,为青年学子提供学术报告锻炼机会以及与企业近距离交流的平台。作为“相约张江”科技文化活动之一,该赛事还得到上海市张江高科技园区发展事务协商促进会的支持。 大赛亮点包括 专家点评:比赛评审均由企业研发部门(包括陶氏化学、礼来、中石化、阿斯利康、诺华等大型外企、国企)资深专家担任,决赛当天专家会进行现场提问、点评,并给出宝贵建议,提升参赛者的演讲水平。 求职技巧:决赛当天邀请企业资深招聘专家为大家分享企业在招聘人才时所关注的重点。 与企业专家面对面:所有递交摘要的同学均将受邀免费进入决赛现场,决赛前会有“与企业专家面对面”环节,近距离了解企业。 VIP 晚宴:进入决赛的同学,将受邀参加跟评审团专家一起的VIP晚宴。 获奖证书:优胜同学及指导教师均将获得奖励证书。 参赛对象与主题 本次大赛面向全国全日制在校博士、硕士研究生。主题为化学(药物化学、有机化学、无机化学等各类化学方向)、材料(金属、无机、高分子等)类专业或方向。 去年比赛的现场照片。图片来源:美国化学会上海分会 比赛流程 (一)注册报名并提交资料 请登录http://www.acs.org/shanghai,注册报名(请注意在输入有关时期时,请采用年-月-日格式输入,比如2015-09-30),并在同网页提交下列资料(也可直接提交资料至shanghaiabstracts@acs.org)。摘要提交截止时间:2017年10月31日。 1、个人简历(中英文均可),需包含发表文章列表(若有); 2、研究摘要(英文); 3、导师推荐信(中英文均可)。 (二)初赛 材料截稿后将统一交由此次比赛评审委员会进行初审,根据公平、公正、科学的原则,11月30日前评选出的优秀学生(10名)入围参加最后决赛。其余参赛选手可受邀参加决赛的墙报展览环节。 (三)决赛 1、时间、地点待通知(拟定2017年12月9日,周六,张江高科园区)。 2、决赛要求: (1)学术演讲:选手结合PPT对自己的研究内容进行英文演讲,时间20分钟。在PPT演讲剩余5分钟和2分钟时将有工作人员举牌示意。 (2)现场答辩:由台下的评委团成员针对参赛作品进行现场提问,时间5分钟。 (3)墙报展览:参加墙报展览的同学需在规定的时间前将墙报带至现场并按照要求进行张贴。 大赛奖励 口头报告设一等奖1名,二等奖3名,优秀奖6名及墙报奖若干。所有获奖同学均将获得证书,其中口头报告者还可获得现金奖励若干,并将授予获奖同学导师此次大赛“优秀导师”证书。 大赛将为所有报名参赛并提交摘要者支付一年美国化学会会员会费,请确保注册信息真实有效! 美国化学会会员权益包括:ACS专业会刊(C&EN、周刊);免费获取一定数量的图书文章和SciFinder搜索;免费参加ACS 网络研讨会并获取所有报告存档;全面的职业发展信息;优惠参加化学会的专业培训及会议等等。 联系方式 郑博士 Email: czheng@acs-i.org Mobile: 13693695943 如需任何帮助,请联系!

来源: X-MOL 2017-09-22

《自然》:注意了,史上最大研究表明,大龄爸爸会给后代带来更多新基因突变,而这可能与娃的自闭症等精神疾病有关 | 科学大发现

本文获“奇点网”授权转载 现在的年轻人越来越不愿意生孩子了。斯坦福大学的研究者做过调查,在过去的40年里,男性首次生育的年龄推迟了3.5年[1]。 晚生到底好不好?昆士兰大学科学家在《自然遗传学》上发表的研究说,晚生不好不好,大龄父亲的宝宝,孩子患精神疾病的风险也挺高的[2];《转化精神病学》上,伦敦大学和西奈山医学院的研究者则说,晚生好啊,爸爸年纪大,宝宝更聪明啊[3]。 晚生到底好不好奇点糕不知道,但是9月20日出版的《自然》杂志上[4],一项研究提到,父母、尤其是父亲的年龄越大,子女的新生突变(de novo mutation,DNMs)频率就越高。母亲每年带来0.37个新突变,而父亲达到了1.51个,几乎是母亲的四倍。 新生突变是指一个家庭成员身上首次出现的突变,一般是父母的生殖细胞突变或者受精卵突变造成的,它可能与智力障碍、自闭症和精神分裂等神经发育疾病和罕见病有关[5]。在2012年5月10刊发的《自然》杂志上,重磅刊登了三篇有关于新生突变的研究,结果都表明了新生突变与新生儿患自闭症风险有关。[6,7,8] 这项研究的通讯作者Kari Stefansson博士来自冰岛的一家基因公司deCODE,他们以冰岛人的基因为基础,发现了许多疾病的相关基因。在新生突变领域,Kari Stefansson博士和他的团队已经做了多年的研究,2012年他们就在《自然》上发表过文章[9],提出父亲获得基因突变并将其传给孩子的比率随年龄增长而增加,平均每年增加2个新生突变,但在母亲中却保持不变。 Kari Stefansson博士 当时研究的样本量还比较小,只对78名儿童和他们的家人进行了测序,实验结果也并没有发现母亲对突变的影响。这次,研究者对共计14688人进行了基因测序,其中包含1548组家庭,发现了108778个新生突变,平均每个家庭70.3个。随着生育年龄的增加,父母生殖细胞中的新生突变也增加,母亲每年增加0.37个,父亲每年增加1.51个。 随着年龄的增加,父母生殖细胞中的新生突变也增加 蓝色为父亲、红色为母亲,可见来自父亲的新生突变数量增长更快 至于为什么父亲带来的新生突变比母亲高这么多,研究者认为,因为精原细胞在不断地有丝分裂,为DNA复制出错提供“机会”,所以新生突变出现的机率更大。相比之下,卵母细胞在女性出生的时候就已经分裂好了,突变概率自然要小一些。 不过研究者也指出,新生突变并不是平均分布的。虽然整体上是来自父亲的多,但在基因组的某些部分,新的突变绝大部分来自于母亲。因为随着年龄的增长,女性的突变类型中C>G碱基替换的比例逐渐增加,而C>G富集的区域染色体结构很脆弱,断裂后虽然自我修复了,但难免留下遗传“伤疤”。这种现象却不会在男性中出现。 那么新生突变到底带来了什么影响? 从总体来说,新生突变是个并不罕见的“集体事件”,那么很有可能它们中的一些会在某些疾病中起关键作用。更糟糕的是,新生突变出现在个体发育的早期,会导致一个或多个组织的大量细胞或全部细胞拥有突变的基因型——这是许多散发性单基因遗传病的发病原因,也是复杂疾病发病过程的重要环节。 举个简单的例子,如果新生突变刚好能对外显子序列产生影响,在身体有些组织中基因正常表达,有些组织则被新生突变干扰,造成机体发育的不均衡,最终表现为增生疾病,比如变形综合症[10]。 更多的研究揭示了不同的个体里,新生突变起干扰的基因,这或许能解释一些常见的精神发育疾病中新生突变的作用,比如智力障碍(ID)[11]、自闭症谱系障碍[12]和精神分裂症[13]。 长久以来,人们都知道新生突变会导致基因疾病,在一些重要的神经发育疾病和罕见病中,新生突变提供了一种早期的发病机制。通过全基因组关联分析(GWAS)可能难以检测到这些疾病,但是利用新生突变,我们或许能够抓住一些蛛丝马迹。[5] 而本次研究新发现的108778个新生突变组成了目前为止最完整的人类新生突变目录。 Kari Stefansson博士在一次采访里说道,“新突变提供了人类进化的素材”,“但这些突变也被认为与大多数罕见的儿童疾病有关。不管是出于科学研究还是改善疾病诊断,这种新生突变目录都是非常重要的。” 参考资料: [1]http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/08/fathers-of-american-newborns-keep-getting-older.html [2] Gratten, J., Wray, N. R., Peyrot, W. J., McGrath, J. J., Visscher, P. M., & Goddard, M. E. (2016). Risk of psychiatric illness from advanced paternal age is not predominantly from de novo mutations. Nature genetics, 48(7), 718-727. [3] Janecka, M., Rijsdijk, F., Rai, D., Modabbernia, A., & Reichenberg, A. (2017). Advantageous developmental outcomes of advancing paternal age. Translational psychiatry, 7(6), e1156. [4]http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23889.html?foxtrotcallback=true [5] Veltman, J. A., & Brunner, H. G. (2012). De novo mutations in human genetic disease. Nature reviews. Genetics, 13(8), 565. [6]O’Roak, B. J., Vives, L., Girirajan, S., Karakoc, E., Krumm, N., Coe, B. P., ... & Turner, E. H. (2012). Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature, 485(7397), 246. [7]Sanders, S. J., Murtha, M. T., Gupta, A. R., Murdoch, J. D., Raubeson, M. J., Willsey, A. J., ... & Walker, M. F. (2012). De novo mutations revealed by whole exome sequencing are strongly associated with autism. Nature, 485(7397), 237. [8]Neale, B. M., Kou, Y., Liu, L., Ma'Ayan, A., Samocha, K. E., Sabo, A., ... & Polak, P. (2012). Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature, 485(7397), 242. [9] Kong, A., Frigge, M. L., Masson, G., Besenbacher, S., Sulem, P., Magnusson, G., ... & Wong, W. S. (2012). Rate of de novo mutations and the importance of father/'s age to disease risk. Nature, 488(7412), 471-475. [10] Lindhurst, M. J. et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome. N. Engl. J. Med. 365, 611–619 (2011). [11] Vissers, L. E. L. M. et al. A de novo paradigm for mental retardation. Nature Genet. 42, 1109–1112 (2010) [12] O’Roak, B. J. et al. Exome sequencing in sporadic autism spectrum disorders identifies severe de novo mutations. Nature Genet. 43, 585–589 (2011). [13] Girard, S. L. et al. Increased exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia. Nature Genet. 43, 860–863 (2011).

来源: 奇点网 2017-09-22

Science:这种水凝胶是个“发夹控”

对于外界刺激会产生响应,是生物体适应环境变化的基础能力之一。随着材料科学的不断发展,科学家们希望材料也能被赋予这样的能力,从而成为能够对刺激做出响应的“智能材料”。刺激响应型形变材料就是最为基本的智能材料之一,这类材料的基本原理是:在某种刺激的作用下,材料发生溶胀(体积膨胀)或收缩,从而带动其形状发生变化。近年来,这一研究领域蓬勃发展,针对物理刺激(如光、电、热)或化学刺激(如pH、离子)的刺激响应材料层出不穷,而当前研究中所面临的最大挑战,在于对外界刺激的特异性响应以及多级响应。 DNA是生命体中最为重要的生物大分子之一,来自美国约翰霍普金斯大学的David H. Gracias博士和Rebecca Schulman博士等研究者巧妙的将其应用于刺激响应型形变材料,赋予了材料特殊的“生命”。他们制备了一种单链DNA交联的聚丙烯酰胺凝胶(最为常见的水凝胶材料),利用“发夹DNA”分子作为外部刺激,通过DNA杂交反应,制备了能够精确调控的、具有多级响应性的水凝胶材料。相关研究成果发表在近期的Science 杂志上。 本文部分作者:David H. Gracias博士(左)、Thao D. Nguyen博士(中)和Rebecca Schulman博士(右)。图片来源:Will Kirk / Johns Hopkins University DNA杂交反应的基础是两条单链DNA存在互补碱基序列,而互补碱基之间配对使得两条单链DNA相互结合成双链。将DNA杂交反应用于制备交联水凝胶结构还需要先解决DNA水凝胶的溶胀率问题,一般报道的DNA水凝胶杂交反应的溶胀率只有10-15%,这还不足以实现宏观的材料形变。为了解决这一问题,研究者巧妙地设计了DNA杂交级联反应,通过加入两种带有互补序列的“可聚合发夹DNA”,原水凝胶中DNA交联链被打开并连续发生DNA杂交反应(下图A/B),从而延长了水凝胶中DNA交联链的长度,提升凝胶的溶胀度。另外,这种DNA杂交级联反应还可以通过加入两种带有非互补序列的“终止发夹DNA”来终止(下图C),从而控制水凝胶的溶胀程度。 DNA响应水凝胶杂交级联反应原理图。图片来源:Science 实验结果表明,厘米尺寸的这种DNA响应水凝胶,可以溶胀到原始体积的100倍大小。并且,溶胀过程可以通过加入“终止发夹DNA”来控制。溶胀率问题得到完美解决。 DNA响应水凝胶的溶胀。图片来源:Science 研究者希望使用电子工业中常见的光刻法(photolithography)来制备不同形状的DNA响应水凝胶。不过DNA水凝胶本身模量低,较易粘附在基底表面,而且DNA在紫外光下易被破坏。为了解决上述问题,研究者们通过优化进光量来减少对DNA的损伤。此外他们设计了一种三层结构,在基底和水凝胶之间增加了牺牲层,在完成赋形后通过溶解牺牲层使得不同形状的水凝胶脱离。 光刻法制备不同形状的DNA响应水凝胶。图片来源:Science 为了提高了响应的特异性,研究者们设计了不同序列的交联DNA分子和发夹DNA分子系统,一种交联DNA分子只对该系统的发夹DNA分子有响应,而对其他系统的发夹DNA分子没有响应。也就是说,研究者完全可以在一块水凝胶中的不同区域引入不同的交联DNA分子和发夹DNA分子系统,在时间、空间维度上进行可控溶胀,从而实现材料的特异性、复杂、多级的刺激响应形变。 为了更好地利用这种DNA响应水凝胶设计复杂结构形变材料,研究者制备了双层结构的水凝胶作为模型,进行形变力学研究。DNA响应水凝胶的双层比(bilayer ratio)由厚度、模量、溶胀度决定,而这一参数能显著影响其响应时的曲率变化。在这些因素中,形变曲率对于溶胀比最为敏感。非常重要的一点是,双层凝胶的曲率变化与双层比几乎呈线性关系,这使精确调控凝胶形变成为可能。 双层结构的水凝胶的形变力学研究。图片来源:Science 材料设计、制备工艺、理论研究,一切基础都已齐备之后,研究者们开始了炫酷的应用展示。通过使用不同的DNA分子系统,他们精细地控制着水凝胶“花朵”和“螃蟹”的不同位置发生形变,看上去“花瓣”似乎在随风舞动开开合合,而“螃蟹”则是左顾右盼张牙舞爪。 DNA响应水凝胶“花朵”和“螃蟹”。图片来源:Science 当然,这项技术不止是炫酷,在比如柔性机器人或者智能生物医学设备等领域也具有广泛应用的潜能。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): DNA sequence–directed shape change of photopatterned hydrogels via high-degree swelling Science, 2017, 357, 1126-1130, DOI: 10.1126/science.aan3925 (本文由YHC供稿)

来源: X-MOL 2017-09-21

以光为马:Science报道新型酶,直接利用光能催化脂肪酸脱羧

尽管很多生命体都能感应光,甚至有不少离开阳光无法生存,但它们体内作为“生物催化剂”的酶却很少可以直接利用光能来催化生物化学反应。不过,“很少”不代表“没有”,最近就有幸运的法国研究者发现了一种新的光能酶(photoenzyme)——脂肪酸光脱羧酶(fatty acid photodecarboxylase,FAP)。这种酶可以吸收和利用蓝光,催化脂肪酸脱去羧基变成烷烃或烯烃。相关工作发表在Science 杂志上。 可能有人会奇怪,生物利用光为能源发生化学反应很常见啊,比如最最平常的光合作用。没错,不过光合作用依靠的是多个组分组成的复合物——光系统I或II,而FAP的特别之处在于独立、直接利用光能,它是一个“孤胆英雄”。另外一类可以利用光能的酶是DNA光裂合酶(photolyase),主要作用是修复生物体在紫外线照射下受损的DNA。 领导这项研究的Fred Beisson教授供职于法国原子能和替代能源委员会(CEA)的艾克斯-马赛生物科学及生物技术研究所(BIAM)。这项研究最初的目标其实并不是发现一类新的“光能酶”。Beisson和同事们发现有几种微藻(包括Chlorella variabilis)能够在光照条件下将长链脂肪酸转化成烷烃或烯烃,但他们将这些微藻的基因分析来分析去,也没有发现与其他生物中的烃合成酶相似的基因。这一结果让他们感到非常困惑,直到发现FAP。研究者随后对这种光依赖反应过程的机理产生了兴趣,不过Beisson说他们一开始“想都没有想过”FAP能够直接利用光能进行催化,他们“一度怀疑是FAP的蛋白质或mRNA的体内合成过程受到光的调控”。[1] Fred Beisson教授。图片来源:BIAM 为了进一步研究FAP的活性,研究者表达并纯化了FAP蛋白。质谱分析结果显示,FAP中包含一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD),而FAD通常是生物化学反应中的氧化还原辅因子。在不同波长的可见光下,研究者比较了酶活性的差别,发现FAP在蓝光(400 nm至520 nm)下有活性。这个波长范围正是FAD的吸收范围,而且光照后反应立刻发生,关闭光源之后反应立刻停止,于是研究者推测,FAD在酶催化中起到了光捕获的作用,并以所获光能驱动反应发生。研究者随后进行了蛋白质结构研究,以棕榈酸(PLM)为底物,得到了FAP-FAD-PLM的立体结构(下图),其中FAP的脂肪酸结合位点所在的疏水通道正通向捕获光的FAD。 FAP的晶体结构示意图。图片来源:Science 进一步研究之后,研究者认为在FAP催化反应时,FAD会吸收蓝光变成激发态,从C12-C18脂肪酸分子的羧基攫取一个电子,然后发生脱羧反应,产生烷烃或烯烃。饱和脂肪酸底物反应后得到烷烃而不是烯烃,这说明FAP并不会在碳链末端引入双键。另外,FAP的活性口袋尺寸决定了催化C16或C17脂肪酸转化的效率最高。 FAP中FAD吸收光能催化脱羧反应的过程。图片来源:Science 虽然人类需求量最大的烃类化合物不是C10以上的有机分子,但这一发现仍然具有很好的应用前景。烷烃和烯烃对人类来说既是最重要的燃料也是最基础的化工原料,但到目前为止人类几乎只能通过开采石油和天然气才能获得这些物质,而这些资源不可再生。相比之下,从动植物油脂中获取的脂肪酸更加“绿色”、“可持续”。这一成果的应用方式,一种是先廉价获得长链烷烃或烯烃再进行裂解。而更吸引人的方式是以FAP为蓝本,在弄清楚机理的基础上,设计能够直接利用光能高效催化短链脂肪酸脱羧的人造酶。这将使燃料的高效生物合成成为可能,而且利用光能也使得生产过程更加节能环保。 Beisson教授等人的工作给这个富矿开了一个小口,希望科学家们下一步能发现更多FAP这样的光能酶,或者为新型光催化剂的设计提供更贴近实用的思路,从而为解决“能源危机”找到一条新路。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): An algal photoenzyme converts fatty acids to hydrocarbons Science, 2017, 357, 903-907, DOI: 10.1126/science.aan6349 参考资料: 1. http://cen.acs.org/articles/95/i35/Enzyme-harnesses-light-make-alkanes.html (本文由氘氘斋供稿)

来源: X-MOL 2017-09-20

Immunity: 叶丽林团队揭示抗体生成负向调节性T细胞分化的重要机制——附专家点评丨亮点推荐

本文获“BioArt”授权转载 BioArt按:高亲和力的抗体生成依赖于淋巴器官中滤泡区域的生发中心,而启动和维持生发中心反应的主要细胞群为生发中心B细胞(GCB)和滤泡辅助性CD4 T细胞(Tfh)。来源于常规调节性T细胞(Treg)的滤泡调节性T细胞(Tfr)能够专门在生发中心调控GCB和Tfh细胞应答。然而,研究者对Treg细胞如何启动并分化为Tfr细胞并不理解,是此领域的一个尚未解决的关键科学问题。9月19日,来自陆军军医大学(第三军医大学)免疫学研究所的叶丽林研究团队在Immunity杂志上发表了题为“The Kinase mTORC1 Promotes the Generation and Suppressive Function of Follicular Regulatory T Cells”的论文,揭示了Treg细胞向Tfr细胞定向分化的关键分子机制,为抗体介导的自身免疫疾病的治疗及提高疫苗免疫的效力提供了新的视角。据悉,此论文是该研究团队近3年来继在Nature Immunology (2015)、Nature(2016)发表T细胞免疫应答相关成果之后,再次在此研究领域取得的新突破。 论文解读: 几乎所有的已上市疫苗都通过诱导高亲和力的抗体来预防相应的感染性疾病,而高亲和力的抗体生成依赖于淋巴器官中滤泡区域的生发中心(Germinal center)反应【1】。启动和维持生发中心反应的主要细胞群为生发中心B细胞(GCB)和滤泡辅助性CD4 T细胞(Follicular helper CD4 T cells,Tfh)。二者的相互作用促进生发中心B细胞最终分化为可以分泌高亲和力抗体的浆细胞【2】。然而,过度或失去控制的生发中心反应可能会造成抗体介导的自身免疫性疾病或B淋巴瘤【3,4】。因此,生发中心反应需要精确调控。专门在生发中心调控GCB和Tfh细胞应答的细胞是被称为滤泡调节性T细胞(Follicular regulatory T cells,Tfr)的一类CD4 T细胞。Tfr细胞来源于常规的调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg), 并同时兼具Tfh细胞的表型特征【5】。然而,在此领域,研究者对Treg细胞如何启动并分化为Tfr细胞并不理解,是此领域的一个尚未解决的关键科学问题。 目前,初步已知Tfr细胞的分化是一个多因素参与,并经历多步骤的过程。在分化早期,PD-1受体及其它细胞因子受体可能通过与相应配体的结合,启动了Treg细胞向Tfr细胞的分化信号,此信号集合最终诱导转录因子Bcl-6及趋化因子受体CXCR5的表达。B滤泡区域及生发中心大量表达趋化因子CXCL13,其通过CXCL13-CXCR5轴趋化早期分化的Tfr细胞进入生发中心区域,并进一步通过表达SAP分子,促进其与GCB细胞及Tfh细胞的粘联,并最终分化为功能成熟的Tfr细胞,其直接抑制Tfh细胞核GCB细胞的应答,从而调控抗体的生成【6,7】。然而,在早期,对于Treg细胞如何整合包括细胞因子刺激在内的各种信号,从而启动其向Tfr细胞的分化的机制并不被理解。 在这项研究中,研究人员聚焦在胞内一种非常重要的激酶复合物mTOR身上。mTOR可以通过形成两种不同的复合物,mTORC1和mTORC1, 来整合细胞外微环境信号,从而调控一系列细胞内关键事件,包括生长、增值及细胞凋亡等【8】。在免疫学领域,其被证实在T细胞的分化命运,包括Th1、Treg、Th17以及记忆性CD8 T细胞,发挥关键调节功能【9】。Tfr细胞的分化经历极为复杂的免疫微环境,其分化始于淋巴组织的T细胞区域,然后向B滤泡区域的迁移,最终进入生发中心发挥免疫抑制功能。基于此,该团队推测,mTOR信号可能在Tfr的分化命运中扮演重要的角色。 研究人员首先发现,相对于其它CD4 T细胞亚类,包括Th1和Treg, 在病毒感染或蛋白免疫后,Tfr表现最高的mTORC1活性及相似的mTORC2活性。采用mTORC1特异性的抑制剂雷帕霉素处理Treg细胞四小时,即可显著抑制其向Tfr细胞的早期定向分化;进一步,在Treg细胞里,特异性的敲除mTORC1复合物关键组成蛋白Raptor单个拷贝,其不影响Treg细胞本身的增值及功能,但是抑制在病毒感染或蛋白免疫后其向Tfr细胞的分化。在机理层面,他们鉴定了mTORC1可以在Treg细胞里磷酸化转录因子STAT3,磷酸化后的STAT3启动转录因子TCF-1的生成,并最终促进转录因子BCL6的产生,从而推动Treg向Tfr细胞的分化,并最终通过调控生发中心反应,调节抗体的生成(下图)。 激酶复合物mTORC1调控Treg细胞定向分化为Tfr示意图 总的来讲,该项研究揭示了Treg细胞向Tfr细胞定向分化的关键分子机制,为抗体介导的自身免疫疾病的治疗及提高疫苗免疫的效力提供了新的视角。 据悉,该科研项目由陆军军医大学全军免疫学研究所讲师徐力凡博士、博士生黄启钊、郝亚星,八年制学员王浩强共同承担,通讯作者为叶丽林教授。此项研究受自然基金委,973计划,青年千人计划的资助完成。 叶丽林研究团队聚焦于研究针对急、慢性病毒感染的T细胞应答研究及相关免疫治疗策略。2015年,该团队与吴玉章教授团队等合作在Nature Immunology杂志上发表文章报道了转录因子TCF-1决定了滤泡辅助性CD4 T细胞(TFH)细胞分化的命运;2016年,该团队与吴玉章教授以及清华大学祁海教授团队合作在Nature杂志上报道了慢性病毒感染(LCMV和HIV)中CXCR5+CD8+T对感染的抑制作用。 专家点评: 李斌丨上海市免疫所余㵑学者,分子免疫学课题组组长,资深研究员,国家“杰青” Comments:FOXP3阳性调节性T细胞(FOXP3+Treg)的分化发育及迁移定位,对维持机体免疫稳态、抑制机体过度免疫反应至关重要。其中,对生发中心B细胞分化及功能动态平衡起到重要调控作用的滤泡调节性T细胞(FOXP3+BCL6+CXCR5+ Tfr)的研究,是当前免疫学前沿热点。第三军医大学免疫学研究所叶丽林教授课题组的最新研究发现,mTOR蛋白激酶复合体1亚型通过磷酸化转录因子STAT3,促进其特异性结合到TCF1编码基因的启动子区,诱导转录因子TCF1表达。而TCF1通过转录激活FOXP3+Treg细胞表达更多的转录因子BCL6, 从而促进Tfr细胞分化并迁移到生发中心,从而调控感染或其他病理条件下生发中心B细胞分化及抗体分泌的有效平衡。该研究发现了已知对免疫细胞代谢十分重要的mTORC1蛋白激酶复合体对Tfr细胞分化及功能的正向调控作用,揭示了目前临床上广泛应用的主要靶向mTORC1蛋白激酶复合体的免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)的新的生理功能,为临床上如何有效调控重大传染性疾病患者体内抗体产生、分泌及功能提供了新思路和新靶点。 参考文献: 1.Transcription factor Achaete-Scute homologue 2 initiates T follicular helper cell development.PDF. 2.Crotty S. A brief history of T cell help to B cells.Nature reviews Immunology 2015, 15(3): 185-189. 3.Crotty S. T Follicular Helper Cell Differentiation, Function, and Roles in Disease.Immunity 2014, 41(4): 529-542. 4.Basso K, Dalla-Favera R. Germinal centres and B cell lymphomagenesis.Nature reviews Immunology 2015, 15(3): 172-184. 5.Sage PT, Sharpe AH. T follicular regulatory cells in the regulation of B cell responses.Trends in immunology 2015, 36(7): 410-418. 6.Linterman MA, Pierson W, Lee SK, Kallies A, Kawamoto S, Rayner TF, et al. Foxp3+ follicular regulatory T cells control the germinal center response.Nature medicine 2011, 17(8): 975-982. 7.Chung Y, Tanaka S, Chu F, Nurieva RI, Martinez GJ, Rawal S, et al. Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 and Bcl-6 suppress germinal center reactions.Nature medicine 2011, 17(8): 983-988. 8.Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease.Cell 2012, 149(2): 274-293. 9.Powell JD, Pollizzi KN, Heikamp EB, Horton MR. Regulation of immune responses by mTOR.Annual review of immunology 2012, 30: 39-68. 叶丽林教授简介 叶丽林,博士毕业于马里兰大学,于埃默里大学疫苗中心从事博士后研究。2013年就职第三军医大学基础医学部全军免疫学研究所,现为教授,担任副所长;担任科技部973项目首席科学家;入选中组部青年千人计划及科技部科技创新领军人才。担任重庆市免疫学会秘书长,《免疫学杂志》副主编。获2015年度重庆市首届十佳杰出科技青年奖,获2016年度药明康德生命化学学者奖。近年来在Nature, Nature Immunology, Immunity, Nature Biotechnology等系列期刊发表免疫学重要论著。

来源: BioArt 2017-09-20
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