陈应春、欧阳勤团队Nature Chem.:小分子胺催化,一种底物三种反应模式

近些年来,由于操作方便、毒性低、环境危害较小,小分子催化越来越引起人们的关注,并且在众多不对称催化反应如不对称环加成反应中发挥着重要的作用。尽管目前[4+2]、[3+2]、[2+2]和[3+3]环加成反应已经通过各种活化模式实现,然而该领域长期存在的挑战之一就是实现不寻常的环加成反应。另外,从一套底物出发,在类似的催化条件下通过不同的调控方式来实现高区域选择性和化学选择性的环加成反应,高效地构建多种环状结构骨架,也是化学家一直努力想要追求的目标。最近,四川大学华西药学院的陈应春教授和第三军医大学欧阳勤副教授等人通过调控不同的小分子添加剂和底物,实现了环状烯酮的分子间[6+2]、[4+2]和[2+2]不对称环加成反应,三种环加成反应都表现出优异的区域选择性和立体选择性。该工作发表在Nature Chemistry 上,第一作者是四川大学博士三年级学生周志。 周志(左)、欧阳勤副教授(中)和陈应春教授(右)。图片来源:四川大学 富烯是一类含有环外双键的共轭骨架,可广泛参与多种形式的区域选择性环加成反应。早在30年前,Houk教授就通过HOMO活化的烯胺中间体实现了富烯类底物分子内的[6+2]环加成反应(J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5308)。2011年,Hayashi和Uchimaru利用修饰的脯氨醇硅醚作小分子催化剂与底物原位生成烯胺的策略实现了第一例富烯类底物分子内的不对称[6+2]环加成反应,ee值高达99%(Scheme 1a, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 20175)。Hong等人以6-氨基富烯和马来酸酐作底物,实现了一例非手性的分子间[6+2]环加成反应(Scheme 1b, Org. Lett., 2002, 4 , 2249)。然而,富烯类底物分子间的不对称[6+2]环加成反应一直都没有实现,直到这篇Nature Chemistry 工作出来。作者基于对前人研究的深刻思考,认识到通过手性一级胺形成烯胺来升高HOMO轨道是非常有效的策略。在伯胺的催化下,通过原位生成的4-氨基富烯中间体与活化的烯烃反应,首先实现了不对称[6+2]环加成。接着通过对底物的调控,也实现了不对称[2+2]环加成反应。最后,通过一种让人意想不到的胺与硫共催化的方式实现了不对称[4+2]环加成反应(Scheme 1c)。 Scheme 1. 基于富烯的[6+2]环加成反应过去的报道以及本文研究工作。图片来源:Nature Chem. 在对条件优化中,作者发现使用胺C1-C3作催化剂,邻羟基苯甲酸A1作添加剂可实现分子间的区域选择性[6+2]反应。随后,作者首先对[6+2]环加成反应的底物范围进行了研究(Scheme 2)。从图中可以看出,通过选择催化剂C1-C3,该反应可以得到很顺利地进行。多种官能团如MOM、Cl、Br、CN、NO2等都能得到很好的兼容,底物适用范围很广。反应产率高,区域选择性、非对映和对映选择性都非常好。 Scheme 2. 不对称的[6+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem. 在对[6+2]反应中酸性添加剂的筛选过程中,作者意外地发现当使用邻巯基苯甲酸作添加剂时,能以优秀的反应活性和立体选择性得到完全不同区域选择性的[4+2]环化产物4a。通过将1a与A2预先处理得到中间体5,而后加入2a和催化剂C2,反应以近似的产率和立体选择性得到产物4a(Scheme 3a)。另外,通过高分辨质谱实验证明体系中含有1a、2a、C2和A2共同作用的物种(Scheme 3b)。这些实验证明了[4+2]环化反应是由C2和A2共同催化实现的。 Scheme 3. 偶然发现的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem. 而后,作者对[4+2]环化反应的底物范围进行了扩展。与[6+2]反应类似,产率、非对映和对映选择性都非常好(Scheme 4)。 Scheme 4. 不对称的[4+2]环加成反应的底物扩展。图片来源:Nature Chem. 丙烯酸酯类底物6也可以作为活化的烯烃与1发生[4+2]反应,结果都非常好。 Scheme 5. 基于丙烯酸酯类底物的不对称的[4+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem. 在前言部分我们提到,通过小分子胺与酮作用,可以升高HOMO轨道能量。因此,在理论上4-氨基富烯中间体的β,γ位的C=C双键是有可能与合适的活化烯烃发生[2+2]环加成反应。通过对烯烃底物的筛选,作者发现使用马来酰亚胺类底物作2π体系,可以发生该反应。除了吸电子的芳环体系外(Entry 3),其他类型的底物都可以得到很好的结果。通过DFT计算表明,该β,γ-区域选择性[2+2]反应是通过ipso,γ-区域选择性的[4+2]环加成/串联重排反应实现的,与上述[6+2]反应机理方面也有较大的差别。作者在串联一步过氧化、加氢还原后,能以很高的选择性得到环内酯的结构(Scheme 6)。 Scheme 6. 不对称的[2+2]环加成反应。图片来源:Nature Chem. —— 总结 —— 在该工作中,作者分别通过对不同添加剂与底物的调控,从同种底物出发,成功实现了不对称的分子间[6+2]、[4+2]与[2+2]环加成反应。其中,[4+2]环加成涉及一种新颖的小分子胺与硫的共催化模式,为有机合成提供了新的有效手段。该类型环化反应操作方便,产率高,非对映选择性和对映选择性都非常好,而且条件温和,官能团兼容性好,具有很广阔的应用前景。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Switchable regioselectivity in amine-catalysed asymmetric cycloadditions Nature Chem., 2017, DOI:10.1038/nchem.2698 (本文由ChemHP供稿) X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

年前Nature,年后Science:鲍哲南团队可拉伸高分子半导体再获突破

柔性(可穿戴)电子器件在生理监测、体内植入治疗、电子皮肤等生物医学领域有巨大的应用前景,是前沿科学研究热点之一。人体的运动过程中,不可避免会导致电子器件发生不同程度的形变;这就要求可穿戴电子器件在具备良好电性能的前提下,兼具优异的柔韧性、可拉伸性。一种策略是通过引入褶皱、波纹状图案、三维结构或采用剪纸工艺(kirigami)等器件构型设计手段,赋予器件良好的柔性;但是该方法制备过程复杂、成本高昂,难以实现商业化制备。另一种策略是采用本身具备柔性特征的导电材料进行电子器件构筑,能够显著提高其力学性能;但是由于缺乏高性能的可拉伸半导体材料,使得该策略的应用受到一定限制。 前不久的2016年底,美国斯坦福大学鲍哲南(Zhenan Bao)教授团队在Nature 报道了一种基于非共价键合机制的可拉伸可自愈的高性能有机半导体,这种材料可用于制造可拉伸的有机薄膜场效应晶体管(OTFT),有望推动新一代柔性电子器件的发展(Nature, 2016, 539, 411-415,点击阅读详细)。2017新年伊始,鲍哲南(点击查看介绍)团队又在Science 刊文,报道可拉伸高分子半导体方向的又一重要进展。除鲍哲南教授外,另一位通讯作者是鲍教授实验室的访问学者、韩国三星综合技术院的Jong Won Chung博士;共同第一作者为徐洁(Jie Xu)博士和Sihong Wang博士。 鲍哲南教授。图片来源:Forbes 共轭聚合物作为一类柔性有机半导体材料,其载流子迁移率能够媲美多晶硅,但是其可拉伸性能却相对较差,有待提高。对共轭聚合物进行分子结构优化、共混掺杂改性以及纳米线/纤维网络结构的构筑,能够显著提升其柔性,但这往往导致其载流子迁移率降低,看起来似乎“鱼与熊掌不可得兼”。在年前的那篇Nature中,鲍哲南团队通过减少共轭聚合物链结构中的刚性结晶性结构单元,同时分段骨干引入易形成氢键的弹性结构单元,制备了一种可拉伸、自愈合高性能聚合物半导体。区别于上述对共轭聚合物进行精确的分子结构优化调控的策略,鲍哲南团队年后的Science,采用了一种基于聚合物纳米限域(nanoconfinement)效应的策略来提高聚合物半导体的可拉伸性,并且不影响电荷迁移速率。 相关研究表明,将聚合物限制到纳米尺度,基于尺寸效应和界面效应,能够限制聚合物大尺寸晶体的生成,增强无定型区域的聚合物分子链动力学,从而对聚合物的物理性能产生显著影响,如降低聚合物模量、玻璃化转变温度(Tg),提高聚合物的韧性等。基于上述聚合物的纳米限域效应,鲍哲南团队将表面能相匹配的共轭聚合物DPPT-TT与弹性体SEBS进行纳米尺度的共混(图1);基于共轭聚合物与弹性体相分离(CONPHINE)产生纳米限域效应,以抑制聚合物结晶、增强聚合物链的运动能力,制备了高电荷迁移速率的柔性有机半导体器件。 图1. CONPHINE法制备柔性有机半导体器件示意图及其性能、形貌表征。图片来源:Science 研究结果表明,共轭聚合物与弹性基体产生相分离将导电高分子限域包裹在弹性基质中,聚合物分子通过自组装团聚形成纳米纤维状(当体系中SEBS含量为70 wt.%时,所制备的聚合物纤维直径小于50 nm);纳米限域效应使得DPPT-TT的Tg和结晶率明显降低,分子链的运动能力增强,保证了器件的优异导电性。同时,纳米纤维与弹性基体的界面效应有效避免了器件中应变产生裂纹的蔓延。当以聚二甲基硅氧烷(PDMS)为柔性基底时,聚合物半导体薄膜处于100%的拉伸应变条件下,其表面基本无裂纹产生,电荷迁移速率基本未产生明显的降低,保持与非晶硅相当的导电性,平均值约1.08 cm2/V•s(图2)。 图2. CONPHINE法制备的柔性半导体器件展现出良好的可拉伸性能。图片来源:Science 研究团队进一步以碳纳米管(CNT)为电极制备柔性晶体管。该晶体管展现出良好的光学透明性和可逆、快速拉伸性能稳定性,就算是被锋利的物体扎破,依然表现出很好拉伸性和电性能。另外,为了证明实用性,这种柔性晶体管被贴在手指上,无论手指如何屈伸,都可以稳定地驱动一个发光二极管(图3)。这为进一步制造可穿戴器件奠定了坚实的基础。 图3. CONPHINE法制备的有机半导体薄膜用于可拉伸晶体管。图片来源:Science 此外,该方法同样适用于其他共轭聚合物。研究团队测试了其他四种共轭聚合物,基于纳米限域效应制备了柔性半导体器件,同样展现出优异的可拉伸性和高电荷迁移速率(图4)。这些结果表明,该方法具有很强的普适性,适用于不同种类柔性有机半导体器件的简便、大规模制备。 图4. 纳米限域效应在其他共轭聚合物柔性半导体器件制备中的应用拓展。图片来源:Science —— 总结 —— 比利时布鲁塞尔自由大学Simone Napolitano教授在同期Science上撰写了评论文章“Staying conductive in the stretch”,高度评价了这一研究成果,“人们对聚合物限域效应已经开展了一系列的基础研究并取得了诸多不错的研究成果。该论文基于对纳米限域效应基础研究的深入思考,取得了不同于以往的显著成果,解决了应用电子学领域长期以来的瓶颈问题,为电子皮肤(可穿戴电子器件)的进一步发展提供借鉴。该创新性研究思路应进一步扩展到其他纳米限域效应的应用研究中。”在科学家们的努力下,或许方便、低成本的可穿戴电子器件有朝一日也能像智能手机那样,再一次颠覆我们的生活方式。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Highly stretchable polymer semiconductor films through the nanoconfinement effect Science, 2017, 355, 59-64, DOI: 10.1126/science.aah4496 导师介绍 鲍哲南教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/35071 (本文由甲子湖供稿) X-MOL材料领域学术讨论QQ群(338590714)

玩具?不,这是成本仅20美分的高效离心机

想象一下20美分,也就是不到1.5元,能给实验室买点啥?买几张滤纸?还是买点氯化钠配饱和食盐水?好像啥都干不了!美国斯坦福大学的助理教授Manu Prakash(点击查看介绍)领衔的团队最近在最新面世的Nature子刊——Nature Biomedical Engineering上发表文章表示,如果给他们20美分,他们或许可以给你一个离心机!离心机!离心机!还是一个不需插电、谁都可以操作、转速高达125,000 rpm、离心力达30,000 g的离心机!据称是史上人力产生的最大转速!这个由纸和线构成的离心机,长这样: 图片来源:Science News 看起来是不是很眼熟?想起了小时候玩过的玩具?不过,这可真不是玩具,Prakash等人发明的这个小玩意,别看它十分简易,但是它确确实实是一台高效的离心机,可以在不到1.5分钟的时间内将血浆和血细胞分离开。 纸质离心机和血液分离实验。图片来源:Nat. Biomed. Eng. 众所周知,血液检测是疾病诊断的基本手段,而使用离心机除去细胞碎片等对诊断疟疾、艾滋病、肺结核等低水平感染疾病的分子检测结果的准确性和可靠性至关重要。离心机在工作过程中可以通过高速旋转产生的离心力让血液中的各成分根据密度分层,其中血细胞在最下层,血浆在上层,而致病细菌、寄生虫等位于中间。但是通常我们使用的离心机都比较昂贵、需要用电、不便携带,对那些欠发达地区的医院和医生们来说,往往没办法使用这些离心机,这给疾病的诊断带来了严重障碍。因此迫切需要廉价、无需用电、高转速的便携式离心机去改善这些地区的疾病诊断状况。尽管此前已经有一些人力离心机,但是转速都不够快,难以进行血浆的快速分离。 Prakash教授2008年毕业于MIT,获得应用物理学博士学位,现在的研究方向为物理生物学。他致力于利用物理学理论及实验技术解决细胞及分子水平的生物学问题,同时也一直在积极开发新技术解决偏远贫穷地区的一些重要医疗卫生问题。在发现一些地区没办法使用离心机之后,他将目标瞄准了这个迫切而棘手的问题。 Manu Prakash博士。图片来源:Stanford University 为了解决这个问题,Manu Prakash教授可谓是煞费苦心。为了开发出人力离心机,他曾研究了十余种旋转玩具,采用高速照相机去检测它们的旋转速度,结果发现转速都达不到要求。有一天他突然想到了小时候玩过的“转扣子”,由于好奇,他也使用高速照相机记录下了扣子的转动过程,没想到扣子的转速很高,很有可能满足人力离心机的要求。嗯,开挂的实验从此开始! 类似“转扣子”的古代玩具。图片来源:Nat. Biomed. Eng. 通过调研,他发现尽管这个古老的玩具拥有5000多年历史,但是却没有人知道它的工作原理,于是他带领他的团队尝试用数学模型去揭示“转扣子”的工作原理。通过模型,他们发现将绳子拧成螺旋状储存能量是转扣子高速转动的关键因素。“在这种情况,绳子在轻微外力的作用下会不断解螺旋再螺旋,其中最重要的就是超螺旋结构。”Prakash博士解释道:“就是这种超螺旋让它的转速远超其几何极限。”随后,他们花了近6个月的时间对这种离心机进行了优化,最终得到转速可达125,000 rpm(离心力达30,000 g)的纸质离心机,其转速甚至超过了不少商用离心机。 绳子的螺旋和超螺旋。图片来源:Nat. Biomed. Eng. 另外,这一策略对其他材质也通用,例如木材、塑料等等。通过成熟廉价的技术,可以使用聚合物制造类似的纯人力离心机,一样可以用来分离血液。 塑料制人力离心机,以及微流装置与纸质离心机配合使用。图片来源:Nat. Biomed. Eng. “就结果而言,这个发明相当漂亮。”波士顿大学的生物医学工程师Muhammad Zaman对这项研究赞誉有加,“这项研究给我的印象非常深刻,不仅因为它的理论及模拟十分严谨,而且还因为它具有非常广阔的应用前景。”但是他认为人们可能不一定信任这种新技术,尽管已经证明这一设备可以帮助从血样中镜检疟原虫,“人们也许会认为这种纸做的离心机不可靠,比不上那些花费上千美元的高级离心机。” 而Prakash博士正在为消除人们的疑虑而努力,他已于近期与一个叫做Pivot的非盈利健康服务机构签署协议,将于3月开始在马达加斯加岛的一个乡村进行临床试验。“我猜马达加斯加90%的实验室都没有可用的离心机,”Pivot的联席CEO兼哈佛大学健康经济学家Matthew Bonds说道,“如果真的有效,它将带来革命。” 视频来源:Science News —— 总结 —— 这项来源于生活最终将回归到生活的发明,或许将带来大变革,在欠发达地区取代电驱动离心机,为疾病诊断带来极大的方便,为这些无法享受当代科学技术的人们带去机会和希望! 笔者此前从未想到还有不需要电的离心机!但是当看到这个发明之时,不得不惊叹于作者的脑洞!或许我们并不是缺少创造力,而是缺少启发创造力所需的眼睛!创新往往来自于生活、大自然,不要放弃身边的一草一木,兴许一篇Nature子刊就藏在你的书桌旁!赶紧想想童年还有啥玩具可能用到科研上? 部分编译自: http://www.sciencemag.org/news/2017/01/20-cent-paper-pinwheel-could-transform-medicine-developing-world Manu Prakash教授主页: https://profiles.stanford.edu/manu-prakash 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Hand-powered ultralow-cost paper centrifuge Nat. Biomed. Eng., 2017, 1, 0009, DOI: 10.1038/s41551-016-0009 (本文由瀚海供稿)

Nature:E型选择性大环化复分解反应

目前,关环复分解反应(ring-closing metathesis,RCM)已经成为构建大环骨架最重要的方法之一。立体选择性通常是该过程中必须考量的因素。RCM发展至今,Z 型选择性大环化复分解反应已经取得了不少突破性进展,而E 型选择性大环化复分解则发展相对滞后,目前唯一可行的策略是对混合物通过乙烯醇分解Z型产物来得到E 型产物。近期,美国波士顿学院的Amir H. Hoveyda教授等人在Nature上报道实现了动力学E 型选择性大环化复分解反应。该文第一作者是2013年毕业于中科院上海有机所的沈晓(Xiao Shen)博士(博士导师为胡金波研究员)。 沈晓博士(左)和Hoveyda教授。图片来源:Boston College 通过对发展相对成熟的E-型烯烃交叉复分解的思考,作者考虑从一端是α-烯烃、另一端是E 型的1,2-二取代烯烃的二烯出发,烯烃上的R取代基则非常重要。生成E 型RCM则需要反应中四元环钼物种II的形成比III有利(Scheme 1a)。 Scheme 1. 设计策略和理想取代基。图片来源:Nature 作为起始原料的E 型烯烃,需满足以下六个要求:1)需容易获得,而且至少有98%E 型比例;2)烯烃需含有位阻或电性的特征,避免其异构化;3)烯烃上的取代基R也不能太大,否则很难发生RCM反应;4)取代基能稳定邻近的Mo=C键的累积电子云密度;5)syn-1中的Mo=C键需存活周期较长,能促进催化剂不断转化,但活性也不能太高,否则容易发生复分解异构化或导致中间体分解;6)之前提到的利用R基团稳定syn-1,必须权衡考虑使RCM以一个理想的速率进行。随后,作者对R基团进行了考察(Scheme 1b)。结果发现,在使用Bpin取代的烯烃1e出发时,可以取得最佳条件。反应以70%的转化率、44%的产率和E/Z比为96/4的结果得到产物E-2。反应产率高,区域选择性和立体选择性均非常好。 在确定Bpin作为最佳取代基团后,作者对大环RCM反应的底物范围进行了考究(Scheme 2)。从炔烃3出发,经由简单的硼氢化、酯化可以得到E 型选择性的烯烃,而后发生RCM反应得到大环内酯化的产物。根据这样的思路,12-19元大环骨架都可以顺利构建(Scheme 2a)。为了得到大环内酰胺的底物,作者从骨架9出发,经由Cu(NHC)催化的硼氢化得到11,而后发生RCM反应得到产物(Scheme 2b)。对于每一个RCM反应,作者都比较了本文的钼催化剂与过去报道的Ru-1和Ru-2催化剂,结果发现Ru-1和Ru-2催化剂也可以发生RCM反应,但产物的E 型选择性比钼催化剂差。 Scheme 2. E 型选择性大环化复分解反应的底物扩展。图片来源:Nature 为了证明该方法报道的E 型大环内酯化在实际中的应用,作者将该方法应用于recifeiolide(十二元环的抗生素)和pacritinib(十八元环的酶抑制剂)的合成中。Recifeiolide在过去的报道中,可以通过Ru催化的方法以80%收率和E/Z(82/18)的选择性获得。反应操作繁琐,需滴加20 h,非常不利于实际应用(Scheme 3a)。作者用本文发展的策略,成功地以65%收率和E/Z(98/2)得到recifeiolide,并且操作大大简化。值得一提的是,作者发现使用石蜡球包裹的钼催化剂时,反应仍然能以很好的产率和选择性得到recifeiolide。当使用酯基氧的α位没有甲基的底物时,反应产率有所降低,但E 型选择性仍然很好,这比Ru-2作催化剂好很多(Scheme 3b)。 Scheme 3. 立体合成recifeiolide中的应用。图片来源:Nature 作者随后考虑用该方法合成pacritinib分子。过去通过Ru催化的RCM反应合成关键中间体21的E 型选择性一般,而且溶液要求很稀(0.001 M)。采用本文发展的条件,产率只有17%,但E/Z选择性高达93/7。加入一当量B(C6F5)3作添加剂时,反应产率可升到60%,E/Z 选择性高达95/5。难得的是,该反应浓度可达0.2 M,所需溶剂是原先报道的1/20,这更有利于该反应在实际中应用。从底物24出发时,即使加入添加剂B(C6F5)3,Mo催化的结果只能获得34%的收率,但E/Z 选择性仍然高达93/7。作者考虑芳环侧链的两个O原子对钼有配位作用,从而降低了催化剂的活性,而配位作用可能是来源于芳环上NH的电子云密度离域。于是,作者考虑将底物中的NH用Boc保护参与反应,而后脱除。事实证明,该设想是正确的,产率从34%提升至73%,而且无需添加剂B(C6F5)3,同时E/Z 选择性基本不变。 Scheme 4. 立体合成pacritinib中的应用。图片来源:Nature —— 总结 —— 在该工作,Hoveyda等人基于对烯烃结构的思考与探索,发现了取代基团Bpin对E 型选择性大环RCM反应的影响,发展了钼催化的E 型选择性大环RCM反应。该反应操作简单,条件温和,室温即可进行,产率高,区域选择性和立体选择性好。此外,作者还将该催化体系与过去报道使用的Ru催化剂进行了比较,显示了该体系的优越性。更加值得一提的是,作者还将该方法成功于药物分子recifeiolide(抗生素)和pacritinib(酶抑制剂)的合成中,这进一步证明了该方法的实用性。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Kinetically E-selective macrocyclic ring-closing metathesis Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature20800 (本文由ChemHP供稿) X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329) X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

化学“神技术”综述(七):机械化学,绿色、简便、高效的合成动力

机械化学(Mechanochemistry),顾名思义与机械力密切相关,它是研究物料在机械力诱发和作用下发生的化学反应、物理化学性质或内部微型结构变化的一门新兴学科。对大部分化学合成来说,反应在溶液中进行,而依靠机械力的机械化学基本不需要溶剂,它的能耗低、速度快、基本能够定量反应合成一系列功能分子。机械力一般通过研磨、挤压、剪切、摩擦等手段施加,从而诱发反应物化学物理性质变化,使物质与周围环境中的固体、液体、气体发生化学转化。随着机械行业的发展,各种高能研磨设备的不断出现使机械化学在多个化学领域得到应用。另外,因为几乎不使用溶剂,反应相对安全、清洁、效率高,机械化学合成方法也可以说是一种很符合“绿色化学”原则的合成方法。近期,加拿大麦吉尔大学的Tomislav Friščić副教授(点击查看介绍)在ACS Cent. Sci.撰写综述性论文“Mechanochemistry: A Force of Synthesis”,介绍机械化学的最新进展。 图片来源:ACS Cent. Sci. 机械化学的标志是用研磨法代替常规的实验装置,如自动球磨机代替了加热和搅拌,球磨罐代替了烧瓶和烧杯,研磨介质代替了溶剂。机械化学的反应参数包括频率、介质对样品的重量比等。最常见的反应设备有振摇床和行星式球磨机。振摇床适合小规模的反应,例如筛选固体药物活性成分。在行星式球磨机中,球磨罐在自转的同时也沿着中心轴旋转。在工业级别的设备中,这种“行星式”的运动产生的离心力能模仿地心引力的效果,这也让机械化学与大规模工业生产之间多了一重直接的联系。 研磨球和球磨罐的材质有不锈钢、氧化锆、碳化钨、聚四氟乙烯等,便于观察的透明聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)也常常用于生产球磨罐。不锈钢的密度约为7.5 g/mL,是最常用的材料,但有可能带来金属污染。氧化锆(密度约为5.6 g/mL)则没有这个问题(图1a)。 图1. a.不同材质的球磨罐的从左到右为:PMAA、聚四氟乙烯和不锈钢;b.不同反应环境中的η值;c.影响咖啡因与邻氨基苯甲酸共晶晶型I、II、III的η值和液体偶极矩μ。图片来源:ACS Cent. Sci. 现在机械化学的核心技术是催化助剂的应用以控制反应性,如液体辅助研磨法(liquid-assisted grinding,LAG)就有希望代替常规的液相合成,它加入少量的液体来加速反应,以代替纯研磨。η值表示加入的液体与反应物的比例,η = 0代表无溶剂反应,η > 10 μL/mg 为典型的液相反应。LAG反应的η值0-1 μL/mg之间,在这个范围内,反应性与反应物的溶解度无关;而在浆态反应中(η > 1 μL/mg),低溶解度却会影响反应(图1b)。LAG尤其适合筛选包合物、共晶、盐、溶剂化物和多晶型,在有机机械化学中表现也不错。改变LAG液体添加剂能显著影响机械化学反应,特别适合筛选药物固体形态。现在LAG不依赖溶解度的反应机理有多种解释,液体极性、η值、液体和反应物的相互作用或许都有作用(图1c)。 ▌机理研究:实时监控反应 在快速运动的球磨罐中直接观测化学转化情况并不容易,现代原位监测技术打破了这一限制,例如同步加速辐射X射线粉末衍射(XRPD)、拉曼光谱以及二者联用。但总体而言机械化学的机理研究还很薄弱,远不如液相反应成熟,例如反应动力学以及温度对反应性的影响。 实时动力学研究表明,金属有机框架(MOFs)合成遵循一级反应速率定律。一项研究中,非原位拉曼监测发现了类似溶液体系的反应动力学,这通过一个“假液体”模型进行了解释,其中反应速率依赖于机械力引起的反应物颗粒的碰撞,如研磨频率。还有一项变温原位衍射研究发现,机械化学的机理随温度变化而变化,反应速率极其依赖于温度。 图2. 原位研究MOF分步合成。a. 合成ZIFs;b. Zn-MOF-74;c. 发现ZIF-8中的katsenite相。图片来源:ACS Cent. Sci. 目前为止,大部分原位研究集中在MOFs和配位聚合物的机械合成上,现在形成的观点倾向于分步机制,首先形成低密度或高度溶剂化的产物,然后转化为密度加大或溶剂化程度降低的物料,类似Ostwald定律,尤其适合沸石咪唑酯骨架结构材料(zeolitic imidazolate frameworks,ZIFs)的合成(图2a和b)。还有一个LAG有机反应的原位研究发现,亲和取代的速率可能与液体添加剂中的Gutmann给体数目相关。原位研究也是材料发现的“利器”,如Tomislav Friščić课题组以ZnO和2-甲基咪唑(HMeIm)为原料,通过研磨过程中同时加入少量乙酸或水以加速机械化学反应的进行,得到沸石MOF(ZIF-8),在透明的球磨罐中同步监测材料的变化,发现了具有新颖katsenite(kat)型拓扑结构的MOF,随研磨进行进一步重排为密度更大的diamondoid(dia)堆积型(图2c)(Nat. Commun., 2015, 6, 6662,点击阅读详细)。 ▌机械化学反应中的催化 机械化学也是有机催化和金属催化反应的多功能平台,这些反应涵盖Suzuki-Miyaura偶联反应、Huisgen环加成反应、烯烃复分解反应、C-H活化等等。大部分催化剂适用于液相反应,然而机械化学的反应环境与之截然不同,这使得在液相中颇具挑战的反应有可能更容易进行。例如,用全铜制造的球磨代替CuI共催化剂进行Sonogashira偶联反应,研磨设备并无明显的质量变化,说明很可能是它的表面作为催化剂。同样的策略也适用于Huisgen偶联(图3a),银催化的烯烃[2+1]环丙烷化反应(图3b),还有镍催化的炔烃[2 + 2 + 2 + 2]环加成反应生成环辛四烯(图3c),后者在液相中进行的是[2 + 2 + 2]环加成反应。 图3. 金属表面催化的机械化学反应。图片来源:ACS Cent. Sci. ▌金属-有机材料 机械化学特别适合于合成MOFs以及其他金属-有机材料,反应时间短、不需要溶剂或者仅仅少量溶剂,比常规合成更快、更容易。常规溶液中进行的溶剂热法需要能溶解的金属试剂,如硝酸盐或氯化物,它们通常易爆或有毒,不太适合大规模工业应用。而机械化学能够应用溶解度差但更安全的金属硫酸盐、氧化物或碳酸盐作为反应物。尽管纯研磨也能从氧化物合成MOFs,液体辅助机械化学却能加快反应。除促进反应外,液体还能作为结构导向和空间填充试剂。 MOF机械化学的核心技术包括LAG以及离子和液体辅助研磨(ion- and liquid-assisted grinding,ILAG),后者除了液体添加剂之外还加入盐催化剂活化金属氧化物。这些技术能方便的合成大部分MOF家族,如MOF-5、ZIFs、UiO-66体系、层柱MOFs、MOF-74、HKUST-1、MIL-101(Cr)、富马酸铝MOF等。此外,机械化学也能定量合成其他金属-有机材料,如碱式水杨酸铋(胃药,Pepto-Bismol中的活性成分)、发光二极管(LED)的材料8-羟基喹啉铝(Alq3)。 ▌合成新机遇 人们越来越认识到,机械化学不仅仅是一种合成已知化合物“更绿色”的手段,而且还可用以发现常规溶液化学之外的新东西。例如,单分散金属纳米颗粒的合成通常在稀溶液中进行,以便控制颗粒生长和聚集,但是最近证明用在无溶剂环境中用封端剂研磨,金纳米颗粒的粒径可控制在1-2 nm之间。同样在无溶剂环境中,机械化学可以将8 nm超顺磁性氧化铁纳米颗粒的配体由疏水性换为亲水性,而不影响粒径和磁行为。因此,在无溶剂环境中合成和修饰单分散纳米颗粒,是机械化学带来合成新机遇的力证。 ▌化学计量控制 机械化学反应对化学计量有令人惊讶的控制能力,简单控制各反应组分就能精确定向合成不同化学计量的共晶、配位聚合物等。化学计量控制能力要远高于基于溶液或熔融的反应,往往它们的产物选择性难以控制或需要大大过量的反应物。对于共价反应也同样如此,例如,将芳族二胺与一或二当量的芳基异硫氰酸酯研磨,能选择性的分别得到单硫脲或双硫脲;用不同量的Oxone和卤化钠与均三甲苯研磨,能选择性的分别制备单卤代物、二卤代物或三卤代物。 ▌发现新反应 机械化学进行的新反应虽然少,但数量一直在增长,这些反应在溶液中很难进行或根本不进行。一个典型的例子是C60的二聚化,将C60与KCN一起研磨,没有得到预料中的氢氰化产物,反而得到哑铃型的C120。更多的例子包括:C60与4-二甲氨基吡啶一起研磨得到三聚物的异构体C180;研磨导致了一个新颖的FeCl3介导的C-N键断裂反应,能生成C60并茚;还有基于机械化学的芳香磺胺类化合物和碳二亚胺的C-N偶联反应等等。 ▌“不可能”的分子 机械化学的另一个令人兴奋的应用是获取分离迄今为止认为不可能存在的分子。2014年,Rightmire等报告了基于高空间位阻的双(三甲硅基)烯丙基配体的三(烯丙基)铝络合物的合成(图4a和b)(Organometallics, 2014, 33, 5952-5955)。这类配合物在溶液中的合成极具挑战性,分离出来的往往是溶剂化物或加成物,迄今还没有一例成功。然而,将氯化铝与双(三甲硅基)烯丙基阴离子的钾盐一起研磨,就能很容易得到类白色粉末状的产物。该产物一旦溶解就形成油状混合物,这从另一个侧面证明溶液合成为什么如此困难。 图4. 通过机械化学实现的“不可能”的分子。a.b. 三(烯丙基)铝络合物;c. 芳基N-硫羰基三唑;d. 金刚烷型的P4N6-phosphazane。图片来源:ACS Cent. Sci. 芳基N-硫代氨甲酰基三唑曾被推测为由苯胺发生硫代氨甲酰化反应合成硫脲的中间体,但它迅速降解为异硫氰酸酯,此前从未分离得到。LAG定量生成了这种芳基N-硫代氨甲酰基三唑(图4c)。这个化合物处于固态时能够保存超过1年,但它溶解后迅速降解,仅能在固体状态时进行结构表征。 另一个不可能的分子是金刚烷型的叔丁基取代P4N6-phosphazane(图4d)。尽管其他取代基的类似物早有报道,但这个大位阻分子却难以得到。2016年Garcia等人报道了通过ILAG定量合成这个分子,理论计算显示这个反应在热力学上是有利的,在溶液中难以进行不是由于位阻效应,而是溶剂化效应(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12736-12740)。 ▌机械化学的力能学 越来越多的证据表明,球磨对于溶液反应还具有能量上的优势。例如机械化学的Suzuki-Miyaura偶联反应或者对甲基苯胺的高锰酸钾氧化反应,都比常规或微波加热反应的能量效率要高几个数量级,这似乎看起来材料加工中所用球磨的高能量消耗不一致。但是,材料加工关注的是颗粒粉碎,需要克服很高的晶格能,而机械化学合成更多地依赖颗粒混合和表面活化,而不是将颗粒粉碎到纳米量级。 现在对机械化学中能量输入的理解和评价技术还处于起步阶段。McKissic等人研究Diels-Alder反应,估计球磨传递的最大能量在95 kJ mol–1和112 kJ mol–1之间(Green Chem., 2014, 16, 1628-1632),大概相当于溶液中90 °C反应。 ▌展望 现代机械化学正迅速扩展到化学和材料科学的众多领域,将重心从合金化和无机材料转向催化、自组装以及分子结构合成等。尽管机械化学为众多化学转化提供了一个更清洁有效的方式,但该领域现在仍然处于起步阶段。现在,机械化学所面临的主要挑战不在于应用层面,它现在的表现已经很优秀,在合成上与传统液相或者材料化学相当,甚至能完成其不可能完成的任务。眼下真正的挑战是机理层面,即深入本质的彻底研究。要达到这个目标,需要开发新的专业设备、精确的理论模型和广泛的系统研究,并与机械化学反应环境的通用、定量模型相整合。毫无疑问,无论是反应机理研究,还是反应设备及技术的开发,机械化学未来会涌现更多让人吃惊的进步。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Mechanochemistry: A Force of Synthesis ACS Cent. Sci., 2017, DOI: 10.1021/acscentsci.6b00277 导师介绍 Tomislav Friščić副教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/4607 X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329)

Science封面:因为烧这个东西,科学家开始闹大分裂

煤炭、石油作为化石能源,储量有限不可持续,其制品无论是工业使用还是家庭使用,都会大量排放温室气体、颗粒污染物、硫氧化物、氮氧化物。在我们周围日益严重的空气污染问题,让寻找清洁、可持续、廉价的能源成为了全社会关注的热点。从最早期的人类开始,木材这类生物质在很长时间之内都是人类社会的主要燃料。看起来,生物质似乎比煤炭、石油“可持续”一些,毕竟树木砍掉了,还再能生长出来,但大量消耗木材作燃料是否可行?Science杂志以封面文章的形式对现在的争论进行了报道,X-MOL编译于此,希望能带来一些启发。 图片来源:Science 一粒小小的橡树种子想要在北卡罗来纳的阔叶林中成长为一棵参天大树,差不多得花上半个世纪的时间。然而,想要把这棵好不容易长成的大树变成欧洲发电厂的燃料,时间仅以秒计。 在巨大的轰鸣声中,令人不寒而栗的巨型伐木机将一棵棵巨树推倒,再切割成一段段木料。剩下来的那些枝枝桠桠,连同一些小树,则被处理成木质颗粒,飘洋过海送到英国,用作火力发电的燃料。 伐倒的树木被制成木质颗粒送往发电厂用于发电。图片来源:Katie Bailey Bob Abt是北卡罗来纳州立大学的一名森林经济学家,在他看来,这种跨洋木质颗粒贸易如今之所以越来越繁荣,主要是因为一些政治家、工业集团和科学家持有这样一种观点:烧木头发电,可以有效遏制二氧化碳的排放。在他们看来,比起煤炭或天然气,木头算得上是低碳燃料。而且,老树被砍掉,新树会顶上,所以对气候不会造成大的影响。 森林经济学家Bob Abt。图片来源:Katie Bailey Abt还是美国环境保护署专家委员会的成员,他表示,从这种角度看木头燃料相当不错,“很自然地构成了一个碳循环。” 如今,全球不少国家都把木头视为碳中性燃料,并在税收、贸易等方面予以倾斜,这也引发了各界的热议。批评者认为,碳循环绝非表面看起来那样简单。他们认为,烧木头不仅没有遏制碳排放,反而还增加了碳排放。比起木头燃料,风能和太阳能更为清洁,对气候更为有益。一些科学家更是忧心忡忡,认为这样一来会让不少人打着保护环境的旗号,大肆砍伐树木,严重破坏生物多样性。 世界自然资源研究所高级研究员Tim Searchinge直言不讳地说道:“这会给刚果或印度尼西亚这样的国家留下这样一种印象:砍伐森林以供能,这可是一件利国利民的大好事!” 一些英国电厂表示,之所以用来自北卡罗来纳的木头来发电,是因为觉得燃烧木头时释放的二氧化碳较少。毋庸讳言,这种看法其实很片面。事实上,在某些情况下,比起烧煤或烧天然气,烧木头有时候反而会释放出更多的二氧化碳。不过,由于欧盟在2009年制订了一项野心勃勃的计划——到2020年,20%的电力将来自可再生资源——所以,那些掌权者便将木头列为了碳中性燃料。 结果便是,一座座新的燃木发电厂在英国、比利时、丹麦、荷兰等国拔地而起,还有部分燃煤发电厂被改造为燃木发电厂。当然,英国属于最积极的。 为了获得燃料,以Drax为代表的发电厂将目光投向了全球各地的森林。于是,很多地方纷纷开始种植生长速度比较快的树种。各种来源的木质颗粒源源不断地被送往各个发电厂。美国出口的木质颗粒几乎都来自东南部,2005年时出口量还几乎为零,到了2016年,则猛增至650万吨,到2021年这个数字有望增至900万吨。 木质颗粒。图片来源:TATYANA ALEKSIEVA-SABEVA/ALAMY STOCK PHOTO 如此盛景自然也引起了美国当局的注意。事实上,在森林产业界某些人士的鼎力支持下,美国国会的一些人已经提出议案,希望紧跟欧盟的步伐,把木质颗粒列为碳中性燃料。这事要真成了,必会促使美国的众多发电厂改烧木头。不过,目前这些议案尚未获得批准,其中部分原因是奥巴马政府里有人对此持怀疑态度。 值得指出的是,以木头为原料来发电是否值得提倡这一问题,已导致了环境保护团体和科学家的大分裂。2016年2月,65位科学家上书参议院领袖,警告说若给木头贴上碳中性的标签,将会导致滥砍滥伐,进一步促进温室气体的排放。然而,仅仅一个月后,又有100多位科学家发出了不同的声音,他们认为烧木头发电是好事,可以有效降低碳排放。 Abt等人希望能够把这些针锋相对的观点来一个系统的整合。身为一名林务员的儿子,Abt博学多才,既懂伐木,也懂计算机建模。研究者们认为,这个问题其实相当复杂,涉及森林生态学、土地拥有者的经济行为以及时间范围的设定等。伊利诺伊大学环境经济学家Madhu Khanna表示:“因为统计方法不同,所以答案各异。” 其中一种模型聚焦于生物学图景,计算的是燃烧生物质时会释放出多少碳,以及一个生态系统要吸收掉这些碳又得花多长时间。这种统计方法看似简单明了,但很多细节仍值得商榷——砍伐的是什么树?重新种植的树生长速度如何?——所有这些对结果都会造成一定影响。 由于释放与吸收存在一定的时间差,因此,利用这种方法进行的研究常常会得出这样的结论:燃烧木头燃料导致的效应会持续相当长的时间,促使全球变暖。自然资源保护委员会(NRDC)所参与的一项研究显示,比起烧煤,起码在头几十年里,烧木头的发电厂净碳排放量更高。还有一些研究也得出了类似的结论。 实际上,时间范围怎么设定非常重要。美国环境保护署的专家们设定的时间段比较长,如100年,他们认为,只有这样才能完全评估温室气体排放的整体影响。时间这么长,新种的树完全可以成长起来,重新捕获碳,如此一来,木头燃料看上去倒算得上碳中性。 然而,另一些科学家却提出了异议,认为时间段划得如此之长实际上掩饰了这样一种风险:短时间内燃烧大量的木头导致的直接危害。“打个比方,如果我们在20年内把北极的冰都给化了,那么这些冰就再也回不来了。”生物地球化学家William Schlesinger这样说道。 鉴于争论如此激烈,林业科学家Sami Yassa给出了忠告:在制定、推动相应政策时,要慎之又慎。他说:“我们的信条是:为了规避可能的灾难,必须先解决那些不确定性。” 与此同时,Abt等人还在设计一种模型,这种模型将把经济学乃至人类行为对森林的影响等因素都囊括在内。在极端情形下,被砍伐的林地可能会变成农田或住宅区,这样就没有树来吸收碳了。当然,也可能存在另一种极端:受利益驱使,人们把农田或牧场变为林地,结果碳效益大增。 利用Abt的研究方法,某研究得出了一个颇有些违反直觉的结论:从长远来看,美国东南部木质颗粒产业的迅速发展或许会提供碳净收益。出现这种情况的原因是:这会刺激当地人种更多的树,导致更多的碳储存。此外,Abt等人在2015年的一份研究报告中还指出,将木质颗粒输往欧洲用于发电,无论是在经济上还是环境上都有一定的意义。从整个循环周期来看,将生产、运输等因素均考虑在内,比起烧煤,烧木头的碳排放量减少了74%—85%。Abt表示:“你不能仅仅从生物学的角度考虑这个问题。如果忽略了市场因素,你必定会走错路。” 北卡罗来纳州木材供应商Tommy Norris对Abt的观点表示认同,他认为,从长远来看,对木头的需求会刺激人们积极造林,而不是把土地用作其他。他说:“如果没有市场,傻子才会种树呢!” 不过,对于北卡罗来纳州生态学家Asko Noormets来说,他还在担心另一件事,即砍伐林木(不管是用作燃料还是木材)的行为正在不断蚕食林地土壤内蕴藏的碳资源。数据显示,以Noormets所调查的那片森林为例,每秒钟就有约125克的碳被释放出来。Noormets担心,如果这种势头得不到遏制,这块沃土将变成一块贫瘠的荒地。 Noormets还调查了其他森林,发现情况大同小异。虽然他并不确定原因究竟为何,但他认为,破坏土壤、滥砍滥伐等行为,或许会促使土壤里的微生物释放出二氧化碳。Noormets坦诚自己第一次意识到这个问题时深感害怕,因为土壤里蕴含的碳是整个森林系统碳储存的重要组成部分,随着时间的推移,这种现象将会对气候造成重要影响。 另一些研究则表示不必过于担心,因为并没有多少证据证明森林土壤里的碳在逐渐流失。尽管如此,Abt还是表示,如果进一步的研究能够支持Noormets的发现,那么人们就得仔细掂量一下要不要使用木头燃料了。“只考虑地表的碳,或许会给出错误的答案。” 罗阿诺克河国家野生动物保护区里,林木郁郁葱葱,这里生活着200多种鸟,以及很多哺乳动物, 包括麝鼠和黑熊。然而,就在离保护区不远的地方,则呈现出完全不同的景象。美国西部地区的森林大多归国家所有,东南部地区则大不一样,这里超过80%的森林都掌握在私人手上。环境保护专家Adam Macon担心,受经济利益驱使,当地民众会乐于砍掉长得慢的树种,转而种植那些长得快的树种,严重破坏生态多样性。 有研究显示,由于对木头燃料的需求不断增长,到2050年,北卡罗来纳阔叶林生态系统或萎缩10%,与之相应的是多样性的下降。“我们认为,这种产业对森林构成了巨大威胁。” Macon这样说道。 不过,木制品行业的官员们却声称,根本没必要担心动物的栖息地被破坏。他们表示,欧洲市场对木质颗粒的需求猛增这一说法压根儿就缺乏实证。 从数据来看,2013年,美国东南部所砍伐的木头中,仅有3%被用于制造木质颗粒,远低于用作纸浆或者木材的量。然而,Forisk咨询公司提供的信息却显示,未来5年,这里至少又有7家木质颗粒厂投入运营。 对于木头燃料来说,不管是鼓吹者还是反对者,如今所有人的眼睛都盯着即将就任美国新总统的特朗普。随着共和党人入主白宫并控制了国会,来自林业资源丰富地区的企业家和政界名流很有可能会以促进经济发展为由,极力推动把木头纳入碳中性的运动。不过,鉴于特朗普欲退出巴黎气候协议等种种举措,最终结果究竟如何还真的难说。 从全球来看,已经有越来越多的国家乐于使用木头燃料,比如日本和韩国,它们对这种燃料的需求正在不断增长。欧盟也大体持欢迎态度。尽管如此,关于木头和气候之联系的争论,短时间内仍难以争出个所以然。所以,还是让事实证明一切吧! 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): The burning question Science, 2017, 355, 18-21, DOI: 10.1126/science.355.6320.18 编译自: http://www.sciencemag.org/news/2017/01/wood-green-source-energy-scientists-are-divided

JACS:无配体、室温!碳氧键活化

近年来,C-O键作为亲电试剂越来越引起人们的重视。在众多C-O键中,由于C–OMe键的高键能,过渡金属催化的C-OMe键活化一直被认为是该领域的一大挑战。根据成键来分类,目前C-O键活化主要分为:1)与C-M物种发生交叉偶联构建C-C键(path a);2)与其他的亲核试剂如含N或B的试剂反应形成C-X键(X = N, B, path b)。C-C键构建的研究最为广泛,C-X键的研究在近些年取得一些突破,然而也面临着需要较高的温度、昂贵的配体、底物局限于萘环等问题。近期,西班牙加泰罗尼亚化学研究所(ICIQ)的Ruben Martin教授课题组在JACS上报道实现了Ni催化的芳基甲基醚的直接硅基化反应。值得一提的是,该反应无需配体,室温甚至0 ℃就可高效转化,条件极其温和。此外,不仅萘甲醚能反应,普通的苯甲醚也可以很好的参与反应,这是目前C-O键活化的大突破(Scheme 1)。 Scheme 1. 基于C-OMe活化的交叉偶联。图片来源:JACS 作者采用萘甲醚1a和硅试剂2a作标准底物,对条件进行优化。经优化发现,在使用Ni(COD)2作催化剂,KOtBu作碱,PhMe作溶剂,于室温下反应1.5 h条件下,反应以88%的收率得到目标产物(Scheme 2)。需要指出的是,使用配体如膦配体(Entry 6)或卡宾配体(Entry 7)对反应没有影响。而且,即使在0 ℃下,反应仍然可以实现高效转化(Entry 16),显示了该催化体系的强大。 Scheme 2. 条件优化。图片来源:JACS 在该条件下,作者对含其他π共轭体系的芳基甲基醚的底物适用范围进行了考察(Scheme 3)。结果显示,底物的适用范围广,反应产率高,同时,除了萘甲醚类底物外,联苯类底物也可以获得很好的反应性(3t)。当然,体系中也有一些不成功的底物,如1u-1y,就是其中的代表。 Scheme 3. 含其他π共轭体系的芳基甲基醚的硅化。图片来源:JACS 含其他π共轭体系的芳基甲基醚,如萘甲醚或者联苯甲醚类底物,底物中含有两个芳香环,其C-O键活化比不含其他π共轭体系的芳基甲基醚(如苯甲醚)要容易得多。难得的是,本工作发展的催化体系在室温下仍适合普通的苯甲醚(5a-5i)和苯乙烯基甲基醚类底物(5j-5k),并且可以取得较好的结果(Scheme 4)。 Scheme 4. 不含其他π共轭体系的芳基甲基醚的硅化。图片来源:JACS 为了证明该方法的实用性,作者还做了以下实验:首先,基于对惰性化学键的深刻理解,作者做了正交实验。从底物6出发,可以经由OMe邻位C-H键锂化、硅化,也可以Rh催化相对贫电子的芳环C-H键硅化,也可以直接对C-O键直接硅化。同时,作者还通过实验证明,这一方法的产物在有机合成中的实用性相当不错,这些产物可以高效地转化为了芳基卤代物,也可以与苯并噻吩发生氧化偶联得到产物14(Scheme 5)。 Scheme 5. 合成应用。图片来源:JACS 基于对文献的调研和实验的初步探索,作者提出了如下的机理(Scheme 6):反应中可能的关键中间体20是有Ni(COD)2与KOtBu和硅试剂2a原位产生的。中间体20可以经由芳香亲核取代反应得到产物(path a),也可能经由非典型的C-OMe对Ni(0)ate盐进行氧化加成模式,而后还原消除得到产物(path b)。 Scheme 6. 可能的机理。图片来源:JACS —— 总结 —— Ruben Martin课题组发展了Ni催化的芳基甲基醚与硅试剂的交叉偶联反应,成功地应用于硅试剂的制备。与过去的C-O键活化相比,该反应无需配体,条件温和,室温即可进行,产率高,选择性好,而且对普通的苯甲醚有很好的反应性。此外,作者还通过设计实验证明了方法的实用性,对该反应的机制也进行了较为深入的研究。 Ruben Martin教授及本工作摘要。图片来源:ICIQ 课题组主页: http://www.iciq.org/research/research_group/prof-ruben-martin/ 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): A Mild & Ligand-Free Ni-catalyzed Silylation via C–OMe Cleavage J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b10998 (本文由ChemHP供稿) X-MOL催化领域学术讨论QQ群(210645329) X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

殊途同归:100%检出“疯牛病”的新技术

20世纪90年代中期,英国曾出现过一种可怕的传染性脑病:变异克雅氏病(variant Creutzfeldt-Jakob disease,vCJD),即人感染“疯牛病”。这是一种100%致死、潜伏期长、人畜共感染的疾病,感染后病人的大脑中会长出很多空泡,逐渐影响神经系统功能,死亡过程极为痛苦。因为一条可能的传染途径是食用患“疯牛病”牛的牛肉,所以这在英国乃至全世界都掀起了轩然大波。vCJD通过朊病毒(prion)传播,例如,受污染的输血过程。朊病毒与传统的病毒非常不同,它本质上是错误折叠的蛋白质,能够将病人体内正常的阮蛋白异构化,转变为传染型阮病毒,由此完成自我扩增。它不像真正的病毒那样包含核酸(RNA或DNA),因此常规以核酸为目标的病毒检测方法对它无效。 图片来源:nethealthbook 从那时起,科学家就努力开发一种可以准确检测血液中朊病毒的方法。神经系统症状、进行性痴呆、核磁共振和脑电图可以提示vCJD的可能性,但都不能确诊。而目前唯一公认可靠的vCJD确诊证据是脑组织的尸检(尸!检!)。由于缺乏足够的灵敏度和准确性,目前还没有通过审批的vCJD血检方法。 来自美国德克萨斯大学休斯顿医学院的Claudio Soto与法国蒙彼利埃大学的Daisy Bougard和Joliette Coste分别独立发明了高灵敏度、100%准确率的vCJD血检方法,相关成果发表在近期的Sci. Transl. Med.杂志上。 目前,vCJD的威胁看似已经微不足道,全球每年仅有2例病人被检出,而1996-2011年平均确诊15人。但是,对来自英国的组织样本的免疫组化研究表明,全英国可能每2000个人中就有1个无症状vCJD患者,且具备传染能力。这意味着医疗用血存在极大的感染风险,开发血液中朊病毒的检测方法刻不容缓。 这两篇文章对朊病毒的检测方法大同小异,主要的区别体现在富集血样中朊病毒的方法上。Soto组用表面活性剂十二烷基肌氨酸配合离心机使朊病毒沉淀,而Bougard和Coste等人则用表面修饰血纤维蛋白溶酶原的纳米磁珠吸附朊病毒,再用磁铁将磁珠吸出。富集完朊病毒,两个组用的方法就一样了。他们都用了一种称为“蛋白错误折叠循环扩增”(protein misfolding cyclic amplification,PMCA)的技术(下图)。 两种方法的过程比较。图片来源:Sci. Transl. Med. PMCA技术是由Soto组于2001年发明(Nature, 2001, 411, 810-813),用传染性的朊病毒作为“种子”,将正常的朊蛋白转变成传染性的形式,以实现血样中朊病毒的扩增。最后再跑个胶,便能确认血液中的朊病毒了(下图)。 PMCA技术图示。朊病毒由一种糖蛋白PrPSc构成(灰色),它与正常细胞表面的正常阮蛋白PrPc(白色)仅仅是构象不同。将朊病毒和正常的PrPc共培养,朊病毒以PrPc为原料进行复制,通过超声破碎大的蛋白,碎片蛋白继续复制过程,实现朊病毒的扩增。图片来源:Nature 他们的方法看起来并不复杂,但胜在灵敏度和准确率上。大部分vCJD血检方法只对70%的样本有效。而这两项新发明可以在数百份样品中准确检测出所有带有朊病毒的血样,准确率都达到了惊人的100%。其中,Soto组成功将14份vCJD病人血液样品与153份对照样品分开,这些对照样品中有些甚至来自散发型克雅氏病(sCJD)以及其他类型神经系统疾病的病人。Bougard和Coste组则是从256份血浆样品中分析出了全部18份来自vCJD病人血浆样品。Bougard和Coste组的磁珠法甚至还检出了两例vCJD初期患者,他们在之后的1-3年病情才发生恶化。 美国国立过敏和传染病研究所的朊病毒专家Christina D. Orrù说:“这些研究为vCJD的血液检查做出了重要贡献。它们能降低疾病的传播风险,还可能为朊病毒疾病的治疗奠定基础。下一步研究者要做的是优化该技术,使之适应大规模、高通量的检测。” 国立卫生研究院的退休朊病毒疾病专家Paul Brown也赞誉道,“这两篇文章代表着该领域在过去十年间的巨大进展。尤其对诊断无症状携带者和预防未来可能爆发的朊病毒传染有重要意义。” 研究者们则想的更多,他们希望PMCA技术不光用来诊断vCJD,还希望能用于其他蛋白质错误折叠类疾病的早期诊断,如阿尔兹海默症和帕金森症,毕竟这两种病的影响人群要大得多。 编译自: http://cen.acs.org/articles/94/web/2016/12/Toward-blood-test-prion-disease.html 1. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Detection of prions in blood from patients with variant Creutzfeldt-Jakob disease Sci. Transl. Med., 2016, 8, 370ra183, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6188 2. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Detection of prions in the plasma of presymptomatic and symptomatic patients with variant Creutzfeldt-Jakob disease Sci. Transl. Med., 2016, 8, 370ra182, DOI: 10.1126/scitranslmed.aag1257 (本文由氘氘斋供稿)

流动化学大咖秀:Nature Chem.报道光氧化还原活化CO2生成α-氨基酸

麻省理工学院(MIT)Timothy F. Jamison教授(点击查看介绍)是流动化学(flow chemistry)领域的大咖之一,他和同事们基于流动化学发明的“冰箱大小的全自动药物生产机器”(点击阅读详细),入选了美国化学会旗下C&EN评选出的2016年顶级科研成果。近日,Jamison团队又在Nature Chemistry 刊文,在连续流系统中通过直接光氧化还原催化的胺α-羧化将二氧化碳(CO2)的单电子还原用于α-氨基酸的合成。 Timothy F. Jamison教授。图片来源:MIT 二氧化碳一方面是造成全球变暖的温室气体之一,另一方面作为C1合成砌块,也是廉价易得的化学合成原料。不过,二氧化碳的高稳定性和低反应活性限制了它在合成中的应用。具体来说,从二氧化碳构建碳碳键大部分情况下要依赖双电子机理的二氧化碳活化,需要高活性的反应试剂(例如有机金属试剂等),如图1所示。 图1. 双电子机理活化CO2生成碳碳键。图片来源:Nature Chem. 尽管CO2单电子还原在电化学和光化学中并不算新鲜,但CO2自由基阴离子作为反应性中间产物还未在有机合成中得到广泛应用。这种CO2活化模式最大的挑战在于还原电势过高(E 0= -2.21V vs. 饱和甘汞电极SCE,DMF溶液),这已经超过了可见光光氧化还原催化中常用的Ru和Ir催化剂的光还原能力。Yanagida等人的工作给出了另外一种可能,他们使用对三联苯(E 0 = -2.63V vs. SCE,DMF溶液)作为有机光氧化还原催化剂,在紫外光下将CO2还原为甲酸(J. Phys. Chem., 1992, 96, 4437-4442)。这给了作者启发,他们想到将这类反应与连续流系统结合起来,来更好地实现CO2活化与转化。为此他们设计了一套连续流反应装置(图2c),其中包含胺底物与催化剂的溶液与CO2气体混合,再经紫外光照射得到氨基酸产物(反应如图2b所示)。在这套装置中,气体的量与压力可以得到很好的控制,气体与液体的混合效果比其他类型的反应装置更好,光程长度更短而光化学反应更高效,也没有其他类型反应装置的规模限制。 图2. b.CO2后与α-胺基自由基反应生成α-氨基酸. C.反应装置简图。图片来源:Nature Chem. 作者以N-苄基哌啶(1a)作为模板底物,期望苄基的C-H键能增加羧化反应的活性和区域选择性。受其他光氧化还原自由基-自由基偶联反应的启发,作者设想加入碱以促进胺阳离子自由基脱质子化生成α-氨基自由基而提高产率。实验证明,在众多无机碱和有机碱中,三氟乙酸钾(KOCOCF3)的效果最佳。以碱用量、CO2压力、反应保留时间、紫外滤光器等因素进一步优化反应条件,其中entry 4条件下的收率和区域选择性最佳(见表1),远高于其他类型的反应系统。 表1. 连续流中的反应优化。图片来源:Nature Chem. 得到了最优反应条件之后,作者进一步将底物扩展到其他叔胺,合成了多种α-氨基酸,所有的底物都表现出优秀的区域选择性(> 20:1)而且兼容性好,多种取代基团都有不错的收率(见表2)。 表2. 反应底物扩展。图片来源:Nature Chem. 随后,作者试图将该方法用于更多类型种类的底物。复杂底物Ticlopidine(4)可以以较高的区域选择性得到衍生物5,这说明这一方法有希望用于复杂结构的C-H键官能团化。无苯环的N-环己烷基哌啶(6)尽管邻近N的烷基C-H键反应活性较弱,但也能以中等产率得到对应的氨基酸产物7(图3a)。到目前,产物氨基酸的N上还连着取代基团,不过作者还通过实验证明,这一方法也可以用于生产游离氨基酸。尽管伯胺并不是这一方法很好的底物,但通过筛选双保护基团发现4-哌啶酮衍生物却很适合本方法进行α-羧化,再经过一步脱保护,就能得到游离氨基酸(图3b)。虽然现在得到的产物是消旋体,这类氨基酸可以方便的拆分为光学纯产物。 图3. a. 复杂底物Ticlopidine和无苯环的N-环己烷基哌啶作为底物;b. 脱去保护生成氨基酸。图片来源:Nature Chem. 按照惯例,一篇优秀的合成方法学少不了反应机理研究。根据前文提及Yanagida的CO2还原机理,以及Macmillan等人的光氧化还原催化的自由基-自由基偶联反应机理(Science, 2011, 334, 1114-1117),作者推测出以下反应机理(图4):对三联苯p-terphenyl(9)在紫外光下激发到单线态10,接着和叔胺11发生单电子转移,生成对应的对三联苯自由基阴离子12和胺自由基阳离子13。12是个强还原剂,提供一个电子给CO2生成CO2自由基阴离子14,同时胺自由基阳离子13脱质子形成中性的α-胺基自由基14,最后也是最关键的一步——两个自由基14和15之间发生偶联反应,得到目标产物α-氨基酸16。虽然碱并未参与这个反应循环中,它的主要作用可能是使产物成盐防止降解。 图4. 可能的反应机理。图片来源:Nature Chem. —— 总结 —— Jamison团队开发了一种新的光氧化还原催化连续流系统,在有机催化剂的存在下,利用二氧化碳使胺发生α-羧化反应得到α-氨基酸。反应中,通过二氧化碳单电子还原生成碳碳键,产率较高,区域选择性好,为以后更好利用二氧化碳这一资源提供了新途径。 Timothy F. Jamison教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/636 课题组主页 http://web.mit.edu/chemistry/jamison/ 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Photoredox activation of carbon dioxide for amino acid synthesis in continuous flow Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2690 X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

超分子化学立新功:非共价PEG修饰蛋白质药物,提高稳定性

近些年来,生物分子(多肽、蛋白质、抗体等)在医药领域的风头一时无两,常常占据药物销售排行榜的前列,大有超过传统小分子药物的趋势。不过生物分子药物也有自己的麻烦,结构复杂稳定性低,容易变性和聚集。为了提高生物制剂的稳定性,防止聚集或是变性,一种方法便是添加赋形剂(如盐、糖、氨基酸、表面活性剂、高分子聚合物等);另外通过共价键对生物分子进行修饰也得到了广泛的研究,并成功使得一些蛋白质药物获批进行临床使用。这些修饰通常是为了提高蛋白质的稳定性以及延长其保质期,亦或是优化药物在人体内的药代动力学过程。其中,将聚乙二醇(PEG)以共价键连接到生物分子药物上是一种非常普遍的方法,虽然这种共价修饰取得了一些成果,但是这种方法也有着一些不可忽略的缺点,例如修饰后产物难以分离和纯化,引入的PEG可能会改变药物的免疫原性或是改变生物分子药物原有的功能等(阅读相关综述)。 近日,美国麻省理工学院(MIT)的Robert Langer(点击查看介绍)和Daniel G. Anderson(点击查看介绍)联合马里兰大学的Lyle Isaacs(点击查看介绍)等人在PNAS上报道了一种利用非共价超分子主体-客体相互作用在蛋白质中引入PEG的方法,该法不引入共价键,不改变蛋白质的结构,可大大提高其稳定性,促进溶解并抑制聚集。 图1. A) 葫芦脲[7]的PEG修饰 B) PEG修饰后的葫芦脲[7]与胰岛素残基结合。图片来源:PNAS 作者们使用的“秘密武器”就是一系列的葫芦脲-PEG衍生物,利用其空腔对蛋白质药物氨基酸残基的非共价超分子相互作用,从而可以达到既在蛋白质中引入PEG又不改变蛋白质结构的目的。作者选用了葫芦脲CB[7](cucurbit[7]uril),通过修饰和后续的点击化学将三种不同分子量的PEG引入得到一系列CB[7]-PEG(图1A)。因为已经知道CB系列对胰岛素N端的芳香性氨基酸残基有高亲和力的相互作用,作者首先对这种治疗糖尿病的常见蛋白质药物进行了非共价PEG修饰的研究。CB[7]的空腔会优先结合胰岛素N端的苯丙氨酸残基(结合能力比其他残基大100-1000倍),于是CB[7]-PEG也就安装在了胰岛素上(图1B)。圆二色谱显示,引入PEG后蛋白质的二级结构没有被破坏。 在体外稳定性和活性的测试中,没有PEG修饰的胰岛素很快就出现了聚集,活性明显降低。而非共价PEG修饰后的胰岛素在100天内依然没有任何聚集出现,活性也没有明显的变化(图2)。 图2. A) 胰岛素的聚集状态测试 B) 胰岛素的活性测试。图片来源:PNAS 除了胰岛素外,作者接着对另外两种药物胰高血糖素(Glucagon)和抗体C20(临床上叫Rituximab)进行了同样的研究。胰高血糖素普通情况下1 h就会在溶液中出现聚集,而非共价PEG修饰后,历经24 h依然保持很好的水溶性,并且蛋白质的二级结构依然稳定。抗体药物也有类似的结果,非共价PEG修饰能使其药物活性保持相当长时间(图3)。 图3. A) 抗体C20活性测试,B) 胰高血糖素的聚集状态测试,C) 胰高血糖素的圆二色谱。图片来源:PNAS 这种利用超分子化学的非共价相互作用对蛋白质药物进行PEG修饰的方法相当巧妙,为提高生物药物稳定性提供了一个新的思路。“我们有足够的理由相信,这种方法可以被广泛的应用到其他的生物药物中,不过还需要监管部门的批准和更多资金的投入才能保证量产,所需的时间可能是好几年。”该文的第一作者Matthew J. Webber如是说。 Matthew J. Webber博士。图片来源:MIT 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Supramolecular PEGylation of biopharmaceuticals PNAS, 2016, 113, 14189-14194, DOI: 10.1073/pnas.1616639113 导师介绍 Robert Langer教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/35058 Daniel G. Anderson教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/35059 Lyle Isaacs教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/1003 (本文由 PhillyEM供稿) X-MOL医药领域学术讨论QQ群(450658255)

Science:路易斯酸催化的对映选择性光化学反应

近些年来,光化学反应成为有机化学研究的一个热点。尽管目前光化学反应已经取得了长足的发展,然而如何实现对映选择性的光化学反应一直是个巨大的挑战。2013年,Bach等人率先在Science上报道实现了不对称光催化的[2+2]环加成反应,ee可以达到88%(Science, 2013, 342, 840)。不过该反应适用于环烯酮类底物,而普通的烯酮底物反应效果不理想(Scheme 1A)。受该工作的启发,近期威斯康星大学麦迪逊分校的Tehshik P. Yoon教授(点击查看介绍)课题组在Science上报道了路易斯酸配位促进三线态能量迁移,从而实现普通的烯酮与烯烃的[2+2]环加成反应(Scheme 1B)。 Scheme 1. Bach等人过去的工作(A)及Yoon近期的研究(B)。图片来源:Science 经优化后发现,反应的最优条件是:使用Ru(bpy)3(PF6)2作光敏剂,(S,S)-t-Bu-PyBox作配体,Sc(OTf)3作路易斯酸,i-PrOAc:MeCN (3:1)作混合溶剂,23 W CFL。 Scheme 2. 条件优化。图片来源:Science 在该条件下,作者对不同结构的烯酮和1,3-二烯类底物进行了筛选(Scheme 3)。不难看出,芳环上含有官能团如Cl、Br、OMe都可以获得很好的兼容。反应条件温和,反应产率高,对应选择性好。 Scheme 3. 路易斯酸促进的烯酮与烯烃的[2+2]反应。图片来源:Science 为了研究该反应的机制,作者通过实验对电子转移和能量转移进行了区分(Scheme 4)。作者采用贫电子的光敏剂20代替Ru(bpy)3(PF6)2,仍然能以很好的收率和对映选择性获得环化产物,从而排除了先对烯酮进行光还原的历程(Scheme 4A)。与该结果一致,在尝试将Sc(OTf)3与单电子还原剂如SmI2、Cp2Co、Li(naph)、TDAE作还原剂或单电子氧化剂如CAN、K3Fe(CN)6、Fe(acac)3、Mn(OAc)3组合时,得不到目标环化产物(Scheme 4B)。同时,作者发现,在使用二苯乙二酮21代替Ru(bpy)3(PF6)2时,反应仍然可以获得很好的对映选择性,尽管反应速率慢一些(Scheme 4C)。从这些结果,作者推断出反应很可能是经由路易斯酸作用下的三线态能量转移的过程。 Scheme 4. 机理研究。图片来源:Science 而后,作者还研究了路易斯酸与底物作用降低三线态能量的具体机制。通过理论计算和实验均可证明,未与Sc(OTf)3作用时,底物的基态(S0)与第一激发三重态(T1)的能量差高达51-54 kcal/mol,配位后能量差降至32-33 kcal/mol,降低了20 kcal/mol(Scheme 5A)。同时,作者进一步研究了预测的三线态能量的近红外光谱性质。不加入Sc(OTf)3时,即使在800 nm波段范围内几乎观察不到红外发射信号。加入Sc(OTf)3后,876 nm处有很强的发射光谱峰。同时作者发现,体系中含氧时,可发生发射光谱部分淬灭(Scheme 5B)。 Scheme 5. 三线态能量及近红外光谱研究。图片来源:Science —— 总结 —— 在该工作中,Tehshik P. Yoon等人发展了一种对映选择性的光化学方法,路易斯酸与烯酮配位而后降低三线态的能量,在手性配体诱导下,与另一分子烯烃发生对映选择性的[2+2]环加成。该反应不仅产率高,对映选择性好,而且条件温和,官能团兼容性好。此外,作者还通过设计实验对该反应的机制进行了较为深入的研究,为后续工作的奠定了基础。 Tehshik P. Yoon教授。图片来源:University of Wisconsin–Madison 导师介绍 Tehshik P.Yoon教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/108 课题组主页 http://yoon.chem.wisc.edu/ 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Enantioselective photochemistry through Lewis acid–catalyzed triplet energy transfer Science, 2016, 354, 1391-1395, DOI: 10.1126/science.aai8228 (本文由ChemHP供稿) X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

X-MOL盘点:12月化学前沿科研成果精选

X-MOL团队从Nature、Science、Nature Chemistry和JACS等杂志发表的化学领域研究论文中,精选上月部分有意思的科研成果,以馈读者。 图片来源:昵图网 (一)箭毒蛙毒素(-)-batrachotoxin的首次不对称合成 Science, DOI: 10.1126/science.aag2981 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Asymmetric synthesis of batrachotoxin: Enantiomeric toxins show functional divergence against NaV 箭毒蛙毒素[(-)-batrachotoxin, BTX](Scheme 1A)是一种甾体类生物碱,作用于心脏和神经系统,不可逆地与电压门控钠离子通道(NaV)结合,迫使其保持持续“开启”的状态,从而切断神经信号传递导致麻痹和心力衰竭,直至死亡。钠离子通道与多种疾病都有关系,比如癫痫、心脏疾病和疼痛,箭毒蛙毒素可以帮助科学家们更好地研究钠离子通道。不过,箭毒蛙毒素目前只能从箭毒蛙中提取,随着箭毒蛙日渐濒危,箭毒蛙毒素的供应越来越困难。哈佛大学的Yoshito Kishi等人1998年曾报道了(±)-Batrachotoxinin A的全合成(JACS, 1998, DOI: 10.1021/ja981258g)。直到最近,美国斯坦福大学的Justin Du Bois教授课题组终于完成了箭毒蛙毒素(-)-BTX的首次不对称合成。另外,作者也得到了(-)-BTX的苯甲酸酯衍生物(BTX-B)及其对应异构体(ent-BTX-B)。有意思的是,BTX-B和ent-BTX-B对NaV都有很强的作用,且活性相当;BTX-B对NaV的作用是不可逆的,作为激动剂让NaV一直保持“开启”状态;而对映异构体ent-BTX-B对NaV却是拮抗剂的作用,可逆地关闭钠离子通道。并且,BTX-B和ent-BTX-B与NaV的内核区域结合位点具有重叠但并不相同的结合位点。同一个分子的不同镜像结合同一个靶标,展示相似的亲和性和不同的活性,这确实相当少见。 (二)可穿戴传感器,测汗水知健康 Sci. Transl. Med., DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2593 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): A soft, wearable microfluidic device for the capture, storage, and colorimetric sensing of sweat 近日,美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的John A. Rogers课题组报道了一种可穿戴的传感器设备,这种设备只有硬币大小,轻巧且柔软,可以紧密地贴在皮肤上。该传感器基于微流体系统,可以直接从皮肤表面获取汗水,并分析汗水的成分,从而反映身体的健康状态。这种可穿戴的微流体设备包括四个传感单元,分别测量不同物质的含量,包括氯化物、葡萄糖、pH值和乳酸。每个传感单元都有一个相应的颜色——蓝、黄、橙和红,颜色的亮度与被测量物质的含量相关。测量结果的读取也很简单,使用智能手机打开App,拍个照即可获得结果。这些结果可以直接反应身体的健康状况,比如电解质平衡、脱水程度、血糖水平等。这个可穿戴的传感器设备由三部分叠加而成:(1)首先是一层与皮肤相连的粘合层用来收集汗水。使用医用丙烯酸酯材料,不但安全可靠不刺激皮肤,而且可以和皮肤紧密粘合(~5.7 N)。(2)其次是微流体通道和四个圆形的传感器,当有汗液流过时,可以分别与汗液中的氯化物、葡萄糖、乳酸等发生化学反应,并发生颜色变化。(3)最后是环形天线,可以通过近距离无线通讯技术(NFC)与手机等外部设备连接。该设备除了可以收集汗水用于检测佩戴者的身体状况,还可以通过类似的方法收集并检验如眼泪、唾液或流血的伤口等其他液体,其优点是采样量极小(小于50 μL),检测时间短,能够尽早捕捉到检测者的早期症状,有利于快速采取防治措施。 (三)格氏试剂,技能升级 Nature Chem., DOI: 10.1038/nchem.2672 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Rapid heteroatom transfer to arylmetals utilizing multifunctional reagent scaffolds 有机金属试剂在有机合成中的地位非同寻常,以有百年历史并得过诺奖的格氏试剂为例,它们亲核性极强,可以与很多亲电试剂反应形成C-C键,算得上是有机合成化学中最经典的试剂之一。不过,与引入C-C键相比,通过芳基金属试剂形成C-N键、C-O键从而引入氨基或者羟基要困难的多,这主要是由于缺乏有效的氮或氧转移试剂。最近,美国莱斯大学László Kürti和杨百翰大学Daniel H. Ess等人利用他们开发的稳定性良好的氮-氢-氧杂吖丙啶(N-H oxaziridine)和氮-烷基-氧杂吖丙啶(N-alkyl oxaziridine)作为胺基和羟基转移试剂,与上百种芳基格氏试剂反应,实现芳胺和酚类化合物的一步合成。这一方法试剂廉价易得,反应温度低,不需要特殊的反应设备、催化剂及配体,底物兼容性还很不错。未来,Kürti教授希望能有试剂生产商可以在市场上供应氧杂吖丙啶,这样化学家们就能更容易使用这一方法,来创造自己想要的氨基或羟基取代的芳香环结构。 (四)金属有机新突破,配位诱导式均裂N-H、O-H键 Science, DOI: 10.1126/science.aag0246 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Coordination-induced weakening of ammonia, water, and hydrazine X–H bonds in a molybdenum complex NH3作为配体被广泛应用于金属有机化学领域,目前已有成千上万的NH3过渡金属配合物被成功制备。然而,由于较高的N-H键键能,NH3作为配体一度被认为“非常惰性”。传统上N-H键的活化主要涉及过渡金属的氧化加成反应,金属氢化物的去质子化反应以及金属-配体“合作”裂解N-H键等。然而,N-H键的均裂,H以自由基的形式二聚原位生成H2的活化过程尚未被报道。近期,这一挑战性的工作最终被普林斯顿大学Paul J. Chirik教授的研究团队成功突破。Chirik教授称这一过程为“非经典(non-classical)”配位。Chirik教授课题组利用Na[BArF]将外层17个电子的一价Mo化合物[1-Cl]中Cl-离子消除,缺电子的Mo中心很容易和NH3形成配位键,成功制备了化合物[1-NH3]+。在化合物[1-NH3]+的晶体结构中,N-H键和阴离子中的CF3基团形成明显的氢键。初步研究表明,化合物[1-NH3]+中的N-H显示出较高的均裂反应活性。为了考察“配位诱导”弱化小分子强键的普适性,Chirik教授课题组分别合成了以N2H4和H2O配位的化合物[1-N2H4]+和[1-OH2]+。和化合物[1-NH3]+类似,N-H和O-H键能被一价Mo金属配位诱导弱化(N-H键能34.6 kcal/mol;O-H键能33.7 kcal/mol),并且可以在温和条件下释放H2。利用过渡金属中心的氧化还原属性,较强的N-H和O-H键被成功“预活化”。值得注意的是,N-H键的键能在化合物[1-NH3]+中仅为氨气分子中N-H键的一半。 (五)NMR在结构确证中的应用策略 Bioorg. Med. Chem. Lett., DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.11.066 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): NMR Strategies to Support Medicinal Chemistry Workflows for Primary Structure Determination 核磁共振(NMR)在当今有机化合物结构解析中占有举足轻重的地位。大到复杂天然产物的结构鉴定,小到有机合成产物的结构表征,NMR的身影无处不在。魁北克大学Steven R. LaPlante课题组总结了各种NMR技术在有机化合物结构解析中的应用策略,例如区域异构、几何异构、旋转异构/阻转异构、N-烷基化和O-烷基化、立体化学异构等情况。 (六)为什么欢乐易逝,痛苦难熬? Science, DOI: 10.1126/science.aah5234 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Midbrain dopamine neurons control judgment of time 不知你有没有留意到,快乐时光总是容易流逝,而痛苦总是难熬。据说爱因斯坦跟一个好学青年解释相对论,说当他和一个美女对面而坐,过1个小时就像只过了1分钟;而如果他坐在一个火炉上,过1分钟也会觉得像过了1个小时。不管段子的真实性,但很好的说出了人们对时间判断是多么的复杂。葡萄牙里斯本的尚帕利莫未知技术研究中心的神经科学家Sofia Soares、Bassam V. Atallah和Joseph J. Paton发现通过调控小鼠脑的深部区域中某些神经元的活动,可以控制动物低估或高估一段固定时间间隔的持续时间。他们发现,多巴胺神经元的活动与动物的时间间隔的判断是密切相关的,这也是科学家首次在动物的大脑中确定了判断时间的神经回路。 (七)首例蛋白质催化C-Si键的形成,硅基生命成为可能? Science, DOI: 10.1126/science.aah6219 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Directed evolution of cytochrome c for carbon–silicon bond formation: Bringing silicon to life 碳和硅在自然界中有很多种存在形式,但是含有C-Si键或可以催化形成C-Si键的生物分子却至今没有被发现。近日加州理工学院(Caltech)的Frances H. Arnold课题组发现了首例可以催化C-Si键形成的蛋白质,通过蛋白质的定向进化,可以催化Si-H键的卡宾插入反应,产物具有近乎完美的立体选择性,比传统的金属催化剂高效15倍。这项工作也入选了美国化学会C&EN刚刚评选出的“2016年顶级科研成果”(点击阅读详细)。Arnold等人提出可以使用血红素蛋白进行Si-H的卡宾插入反应,底物分别是苯基二甲基硅烷和2-重氮丙酸乙酯,在中性条件室温条件下,作者对一系列血红素蛋白进行了筛选,结果显示一种来自冰岛海底温泉的耐高温细菌Rhodothermus marinus的细胞色素C(Rma cyt c)可以催化该反应,并且ee值高达97%。接着作者便通过蛋白质定向进化的方法,形成了三种突变型蛋白并重复了上述实验。结果显示,V75T M100D M103E可以将ee值提高到99%,并且转换数高达1500,这比传统的金属催化剂高了15倍多。这种蛋白质催化剂可以应用到更多底物中。 (八)太残暴,“石墨烯+橡皮泥”,玩出了篇Sciencee Science, DOI: 10.1126/science.aag2879 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Sensitive electromechanical sensors using viscoelastic graphene-polymer nanocomposites 爱尔兰都柏林圣三一学院的Jonathan N. Coleman教授课题组将石墨烯纳米片(长200-800 nm、厚度约20个原子层)和轻度交联的聚硅树脂(俗称橡皮泥,silly putty)混合,得到一种敏感度很高的电力学传感材料——G-putty,可以用来检测变形和冲击等过程。Coleman等人对G-putty的形貌特征、流变性质和电机械性质进行了表征。随后,他们将材料应用于传感器中,用来检测人体的指关节动作、呼吸甚至脉搏跳动。G-putty材料的电阻对极其轻微的变形或冲击非常敏感,灵敏系数可达500以上。而目前市场上常见的同类金属基传感器,灵敏系数仅在2左右(这已经足以进行应付一些日常应用了)。G-putty材料甚至可以清楚地记录一只20毫克重蜘蛛所爬过的每一步。“我很愿意说,这一切都经过了周密的计划,但事实缺乏如此。”Coleman教授在接受采访时笑着说,“我们课题组已经形成了一个传统,很乐意在科学研究里尝试那些家用的东东。”尽管在成功商业化之前还需要解决一些问题,诸如材料的大规模生产和真实环境中的长期性能测试等,但基于G-putty的传感器廉价、小巧、无创、使用方便,在医疗器械、可穿戴装备等领域有着非常光明的应用前景。 (九)锯齿状Pt纳米线,“突破天际”的ORR活性 Science, DOI: 10.1126/science.aaf9050 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Ultrafine jagged platinum nanowires enable ultrahigh mass activity for the oxygen reduction reaction 加州大学洛杉矶分校(UCLA)的黄昱(Yu Huang)博士和段镶锋(Xiangfeng Duan)教授、加州理工学院的William A. Goddard III教授等人合作,通过合成一维的Pt-Ni双金属纳米结构,以此为前驱催化剂,在电化学反应条件下得到了锯齿状的Pt纳米线,这种新颖的一维催化材料再一次刷新了目前ORR反应质量活性的记录。作者首先利用湿化学的方法制备了Pt-NiO的一维纳米结构。然后经过H2还原后,NiO被还原为金属Ni,得到了Pt-Ni合金纳米线。然后作者测试Pt-Ni合金纳米线的循环伏安性能,来计算催化剂的电化学活性面积。随着循环伏安圈数的增加,电化学活性面积也在不断的提高,最后达到差不多120 m2/gPt。作者对活化后的Pt-Ni纳米线进行了表征,发现催化剂中的Ni几乎都流失了,然后形成了锯齿状的Pt纳米线。这种奇特的锯齿状Pt纳米线在ORR反应中表现出非常优异的性能,一下子把以前的质量活性记录提高了一倍,达到了惊人的13.6 A/mgPt,远远的超过去过去两年在这个方向上最好的催化剂性能。 (十)聚合物纳米粒子,或可抗各种蛇毒 J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.6b10950 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Engineering the Protein Corona of a Synthetic Polymer Nanoparticle for Broad-Spectrum Sequestration and Neutralization of Venomous Biomacromolecules 抗蛇毒血清是治疗毒蛇咬伤的标准疗法,不过,这种救命药的生产方法成本高且费时费力,产品还需要冷藏,这在一些毒蛇咬伤频发的欠发达地区难以推广。科学家急需寻找一种便宜、有效、便于储运和使用的广谱抗蛇毒药物。加州大学欧文分校的Kenneth Shea教授及其团队另辟蹊径,试图通过纳米科技来对抗蛇毒。早先的研究中,他们设计了一种纳米粒子,能够与蜂毒中的强力毒素——蜂毒肽(melittin)相结合,并将之从血液中清除。这一次,他们希望找到能对抗蛇毒的纳米粒子,而且,希望它能同时结合多种蛇毒毒素。他们的目标是蛇毒中广泛存在的一类蛋白——磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2),这类蛋白在蛇毒中有数百种之多,从轻度毒性到强大的神经毒素不等。研究人员首先选择许多不同功能的单体,如含酸性基团、碱性基团、能形成氢键的基团等,然后将它们以不同的组合和不同的浓度共聚,合成一系列多孔纳米粒子。接着,与多种蛇毒PLA2蛋白进行孵育,从中筛选出与PLA2结合力最强的纳米粒子。然后再以这些纳米粒子为起始原料,重复几轮上述合成-筛选过程,实现纳米粒子的定向合成进化。经过优化聚合物纳米粒子组成之后,研究人员最终找到了能和多种PLA2蛋白特异性紧密结合的纳米粒子。该纳米粒子有望用于广谱的抗蛇毒治疗,并且对人体细胞没有毒性。

不懂化学的侦探不是好作家

推理小说女王阿加莎•克里斯蒂(Agatha Christie)平生创作侦探小说或剧本上百部,销量仅次于《圣经》和莎士比亚,俘获粉丝无数。就算你不喜欢读侦探小说,想必也曾听说过《东方快车谋杀案》、《尼罗河谋杀案》这样的名篇。阿加莎生于1890年的英国,经历过两次世界大战,是推理小说界无可争议的宗师级人物。所以,国内粉丝亲切地称她为阿婆。 阿加莎的小说中特别偏爱毒杀。作为一个推理小说迷和化学研究僧,那些阴森可怖的毒药自然吸引了我。今天,小氘就带大家走进这位老奶奶的毒药世界。 图片来源:电影《唐伯虎点秋香》 ▌与毒药结缘 年轻时代的阿加莎还是个大美女哟。图片来源:Bettmann/Corbis 砒霜这类毒药古已有之,阿加莎当然不是唯一描写毒杀的小说家。但她的独特之处在于作品中毒药出现的频率之高,种类之多,用法之奇。 阿加莎的受教育程度并不高,青少年时学过一段时间声乐,写作方面完全是自学成才。她的毒药和化学知识来源于一战中的医院志愿工作。当时,她接受了药剂师的训练,掌握了一些医学和药物的知识。那时候的药剂师可不是简单的照方抓药,各种药丸、药剂都要自己做的。这也给阿加莎提供了很难得的实践机会。 ▌三种化学品的谋杀奇案 或许是整日与瓶瓶罐罐打交道,阿加莎在创作之初就与毒药结下了不解之缘。她的第一部小说《斯泰尔斯庄园奇案》(The Mysterious Affair at Styles)中就用到了士的宁(番木鳖碱)、溴化物和吗啡。用了一连串化学知识让受害者顺利服下毒药。 士的宁(strychnine) 士的宁是一种味道非常苦的生物碱,提取自马钱子。它能够阻断运动神经元上的甘氨酸受体,从而干扰神经系统。甘氨酸与其受体结合能够使神经失活,而乙酰胆碱则活化神经。如果甘氨酸受体被阻断,乙酰胆碱就可以肆无忌惮地刺激神经了。 低剂量的士的宁用作补药,那时候的人相信它对神经有好处。其苦味也被认为能够增加食欲(不太懂英国人的口味)。不过这些后来都被证明是谬论,士的宁也就被移出了药典。 除了没什么好处,士的宁的真正问题在于所谓的治疗剂量和致死剂量差别很小,在使用士的宁合法的年代,这一点常常被利用。100毫克士的宁就足以阻断所有甘氨酸受体,15分钟后人体的神经系统失控,全身剧烈抽搐,中毒者一般死于肌肉瘫痪导致的窒息。在一些地区,士的宁仍然被用作杀虫剂。 《斯泰尔斯庄园奇案》中受害者正是死于过量服用士的宁。但即便是那个年代,人们对士的宁的危险也是有相当认知的,没有人会傻到主动服下大量士的宁。用作补品的士的宁一般配成很稀的溶液,一次服用一勺。那么小说中,凶手如何得手呢?这里用了一个非常简单的化学知识。凶手在士的宁溶液中加入了溴化物(曾用于镇静类药物),用溴离子置换硫酸根离子,使士的宁沉淀在瓶底。当受害者最后一次服用士的宁时,一定是拿起瓶子一饮而尽,毫无知觉地服下了整瓶剂量的士的宁,中毒身亡。 阿加莎的一些作品。图片来源:ImageBroker/Alamy 《斯泰尔斯庄园奇案》还用到了第三种化合物——吗啡。吗啡或类似的麻醉剂能够减缓消化系统的运动,延长食物在胃中的留存时间。而士的宁无法在胃的酸性环境下吸收,只有当它进入弱碱性的小肠中时才会被吸收,进入血液。小说中,吗啡的应用使人们错误判断了服毒时间,成功地为士的宁洗脱了“嫌疑”。 阿加莎在书中对士的宁的巧妙应用并非凭空想象。《药学杂志》上曾发表过一篇评论,高度赞扬了阿加莎在药物使用上的专业性和准确性(Pharm. J., 1978, 28, 572)。甚至有学者建议将《斯泰尔斯庄园奇案》编入教材,供药学和化学专业的学生学习(J. Chem. Ed., 1992, 69, 536)。 《斯泰尔斯庄园奇案》无疑是阿加莎成功的开始,她对毒药的研究和兴趣维持了一生。据说当新药上市,阿加莎还时常咨询专家,了解最新的药学知识。可能是想在作品中应用最新的药物吧。不过,阿加莎人生的后半段,药物审批越来越严格和规范,很少有致命的药物可以通过审批进入市场了。 除了用毒药杀人,阿加莎也很擅长用化学线索串联整个案件。《无言的证人》(Dumb Witness)就是其中的代表作。 ▌化学告诉你真相 《无言的证人》的受害者死亡时嘴巴里冒出奇怪的光晕,这成了破案的关键。 初中化学我们就学过白磷非常活泼,能在空气中自燃。哪怕一点点火星儿,也能引燃白磷,产生罕见的绿色火焰、极度的高温和浓厚的白烟。战争中,白磷常常用于信号弹、烟雾弹和燃烧弹中。如果皮肤不慎接触到白磷,会造成严重的烧伤。不过,和毒性比起来,白磷的燃烧性都不算事儿。长期吸入白磷蒸气会产生强烈的痛感,还会毁容。所谓“磷下巴”就是指磷毒性颌骨坏死。这种中毒症状最早也是发现于19世纪的火柴厂工人中。总而言之,白磷有100种方法弄死你。 “磷下巴”(你们知道为了找这张最不可怕的图,本氘受到多少伤害吗?) 除了毒性猛烈,白磷中毒还很容易伪装成其他死亡原因。100毫克白磷就足以杀死一个成年人,但并不会马上致死,通常要等三天左右。初期症状却没什么特别之处,仅仅就是呕吐、组织出血和剧烈的腹痛。唯一的线索在于,白磷会和空气反应,产生难闻的白烟。但这种味道又会被误认为是“大蒜”。毕竟,普通人接触大蒜的机会远高于接触白磷。初始症状可能会一点点消退,但这不过是黑暗前的黎明。很快,症状又会恢复,并伴有强烈的口渴,最后死去。 关于磷中毒的确切毒理学还没有定论,但一般认为是肝损伤。磷具有亲脂性,很容易传过消化道的细胞膜进入血液。由于首过效应的存在,它会积聚在肝脏,通过自由基损伤细胞。一旦损伤超过了肝脏的修复能力,肝衰竭会几天内造成人体的死亡。 如果没有足够的职业敏感度和化学知识,磷对肝脏的损伤很容易和酒精中毒或其他肝病混淆。当然,如果法医怀疑上磷中毒,验证并不很难。关上灯,磷中毒的消化道和肝脏会发出独特的淡绿色光。用水浴煮这些内脏也能很容易地分离出磷。 白磷在氧气中缓慢氧化发出的淡绿色光芒 《无言的证人》中受害者患有肝病,凶手正是利用了这一点,在受害者的肝病胶囊中加入了白磷。最后的死状最初也确实被误认为是肝病发作。好在受害者死时吐了一口会发光的气,给了侦探关键的线索。阿加莎除了对磷的毒性了如指掌,还在小说中准确描述了如何从老鼠药或火柴头中取得磷。 ▌无可复制的经典 这篇文章仅仅是稍微展示一下阿加莎娴熟的毒药知识,她的作品中对化学品的巧妙运用不胜枚举。《蓝色天竺葵》(The Blue Geranium)中病人的铵嗅盐使石蕊试纸做的墙纸从红色变为蓝色;《H庄园中的一次午餐》(Sad Cypress)中从吗啡合成脱水吗啡;《勒梅热勒遗产》(The Lemesurier Inheritance)中蒸馏蚂蚁获得甲酸(蚁酸)…… 阿加莎的作品之所以经典,不光是对化学的巧妙运用,文笔、悬疑的制造、诡计都让人爱不释手。只是,当你拥有一定的化学知识,从这个角度去欣赏阿加莎,可能别有风味。 最后有一点要着重说说,如果看了阿加莎书中的下毒方法很受“启发”,想要copy一下……类似的念头还是乘早打消的好。首先,就算在阿加莎的书中,凶手也一个个的难逃法网。另外,如今社会对有毒物质的管控十分严格,再加上先进精密的检测方法和不断进步的法医学,投毒者终将无处遁形,接下来就是漫长的铁窗生涯甚至更严厉的惩罚。 编译自: Agatha Christie, the queen of crime chemistry (本文由氘氘斋供稿)

J. Med. Chem. 2015-2016年度“技术表彰大会”

人类和疾病的斗争已经进行了成千上万年,也还将无期限的持续下去。在这个没有硝烟的战场,药物化学家是维护人类健康、抵抗各类疾病的中流砥柱。但是,药物发现之路并不是一番坦途,药物化学家要面对很多难以想象的艰险挑战。发展新技术以及巧妙应用各种技术能够帮助药物化学家更有效率的克服困难,找到更多对抗疾病的理想药物。J. Med. Chem.编辑部挑选了2015-2016年有代表性的6篇文章[1],希望能给药化领域带来一些思考和启发。 首先是基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery,FBDD)。FBDD一直是用于鉴定新型苗头化合物的关键技术,涉及靶标包括难以施药的靶标,例如蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。发展更好的方法来确定那些蛋白-片段的弱、非共价相互作用,对于FBDD十分重要。下列文章中的前两篇,相信是很好的例子。 1. 天然状态质谱与碳酸酐酶II抑制剂[2] 碳酸酐酶II是一种催化二氧化碳的可逆水合为碳酸氢根和质子的锌酶。Woods等人在这项工作中,采用了一种较为少见的片段筛选技术——天然状态质谱(native state mass spectrometry),结合表面等离子体共振(SPR)和X射线晶体学(XRC)来筛选与碳酸酐酶II结合的片段。天然状态质谱可以直接观测天然状态的蛋白质和蛋白质复合物,只需消耗少量的蛋白质和配体,不需要标记,也不需要样品固定、色谱分离或将配体从蛋白质中分离出来,从而节约时间,快速识别。Woods等人的片段筛选分为两个阶段。第1阶段,从含720个片段结构(相对分子量100-350 Da)的CSRIO库中筛选出了7个片段,其中包括一种非经典的碳酸酐酶II结合化学型,三类方法得到的结果基本一致(图1)。第2阶段从含量超过50,000的化合物库中筛选出70个化合物,包含6种化学片段类型,其中37个可作为苗头化合物。 图1. 片段筛选及蛋白质-小分子复合物质谱。图片来源:J. Med. Chem. 这一工作充分说明,天然状态质谱可以作为一种补充方法用于片段筛选,以加速药物发现进程。 2. BCATm抑制剂的筛选[3] 线粒体支链氨基转移酶(BCATm)是一种代谢酶,将支链氨基酸(如亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸)转化为对应的α-酮酸。因该酶和肥胖症相关,有望作为治疗肥胖症和相关疾病的靶蛋白,但其抑制剂较难开发。Bertrand和同事们结合片段筛选和高通量筛选(HTS)来鉴定和优化BCATm抑制剂。Bertrand等人使用了多种技术:饱和转移差谱核磁共振(STD-NMR)、溶解热(Tm)、生化分析以及XRC。进行片段筛选时,所得的化合物结构最好多种多样,这样就识别尽可能多的结合口袋,彼此之间不干扰或重叠。经典筛选方式是用生化分析和晶体结构来识别,通过优化使初始的弱结合片段逐渐成长为强效的先导化合物。但这种方法是在蛋白质存在一种构象的基本假设下,而蛋白在溶液中是不断变化的,这样提供了多种结合机会。BCATm就存在PLP和PMP两种状态。Bertrand等人首先从1,056个化合物中同步进行三种筛选,过程见图2: 图2. FBDD筛选过程和结果。图片来源:J. Med. Chem. 随后从这些片段中对4种结构再次研究,着重对片段4进行了优化,如提高溶解性等,以作为潜在的片段继续研究(图3)。 图3. 片段结构代表和片段4的继续优化。图片来源:J. Med. Chem. 3. DNA编码的小分子库与RIP1抑制剂[4] 受体相互作用蛋白1(RIP1)的激酶活性在肿瘤坏死因子(TNF)介导的炎症中起重要的启动作用。因此抑制RIP1的活性,有希望治疗多种炎症相关疾病。虽然已有些抑制剂报道,如5-7(图4),但效果和药代动力学表现都不理想。GSK的科学家Harris等人首先筛选了公司激酶项目中的化合物库,确定了一系列RIP1抑制剂,但都存在分子量大、亲脂性高、水溶性差的问题,还有脱靶的风险。扩大化合物库(200万化合物)发现苗头化合物8(GSK’963,图4),但啮齿类动物实验发现口服效果不好,前景不明。 图4. RIP1抑制剂。图片来源:J. Med. Chem. 为开发新颖的化学结构,Harris等人动用了自家的“核武器”——DNA编码的小分子化合物库,通过三元合成砌块(BB1、BB2和BB3,BB = Building Block)和均分与合并(split-and-pool)的组合化学策略,得到庞大的77亿容量的化合物库(见图5)。其中BB1对亲和力贡献不大,BB2和BB3组成的酰胺化合物成为苗头化合物,并最终发现了一系列的benzoxazepinone化合物作为RIP1抑制剂,它们同时具有高活性和高选择性,以及良好的口服药代动力学参数。 图5. (上)三元氨基酸化合物库,(下)选择输出的立方体视图。图片来源:J. Med. Chem. 其中,化合物GSK’481(图6)在456种激酶中仅对RIP1激酶有效,表现出非常优秀的选择性,共晶结构显示除苄基插入到疏水口袋外,还存在酰胺键中的NH和ASP156残基的氢键作用,GSK’481有望成为临床候选药物。 图6. GSK’481的合成路线、结构以及和RIP1的共晶结构。图片来源:J. Med. Chem. DNA编码的小分子化合物库投入巨大,不过多家制药巨头都独立或者合作建立了这种化合物库。一直以来都有针对DNA编码的小分子化合物库实用性的质疑,Harris等人的工作算是为它正了名。 4. 确定白介素IL-17的结合口袋[5] 白介素17(IL-17)是由T辅助性细胞产生的炎症因子,通过结合在I型细胞表面的受体IL-17R起作用,可与TNF和白介素1协同促进炎症,与一些自身免疫疾病有关,如银屑病等。因此,开发一些调节IL-17功能的药物也受到医药界的关注。 IL-17存在两种结合口袋:β发夹口袋和α螺旋口袋,其中有假说认为β发夹口袋是大环类多肽的结合位点。Espada等人使用了很有吸引力却未广泛应用的氢氘交换质谱(HDX-MS)来研究IL-17A上的小分子结合位点,结果支持了这种假说。 IL-17A的晶体结构已被解析,但迄今为止,还没有任何和小分子化合物的共晶报道。Ensemble Therapeutics公司的大环多肽类化合物9-11(图7)是近来报道的拮抗剂。 图7. 大环多肽类化合物9-11。图片来源:J. Med. Chem. HDX-MS的机理简而言之:将蛋白质或其复合物浸入到重水缓冲液中,蛋白质结构酰胺键中的氢原子与重水中的氘原子发生交换反应,交换反应进行之后的样品进行酶切,进而通过质谱检测确定蛋白质的不同序列片段的氢氘交换速率,如图8所示。一般而言,涉及的骨架酰胺氢在弱氢键或位于蛋白质表面可迅速交换,而内部或涉及稳定氢键的交换较慢,从而得出蛋白质的空间结构信息。 图8. HDX-MS的流程图。图片来源:J. Med. Chem. 结果证明,IL-17A和Ensemble 159(化合物9)复合物在多肽序列的90-101、92-99处(正好在β发夹区间)的氘交换率低于IL-17A,说明结合在IL-17A的β发夹口袋,而不是α螺旋口袋,从而为开发IL-17的拮抗剂提供了成药靶点。 图9. IL-17A、IL-17A和Ensemble159复合物的氘交换率。图片来源:J. Med. Chem. 5. 凝血因子FIXa抑制剂代谢产物分析[6] 研究药物代谢产物是药物发现过程中的常用方式,特别是药物的药代动力学不够理想时,代谢产物可为科学家提供思路,抑制代谢以提高药代动力学性质。有时,代谢产物的活性比母体分子还要高。因此理解代谢产物的特点和规律,有助于更好的设计分子。在药物研发中,代谢产物可以在体外由肝脏细胞中和/或微粒体中进行,也能从动物或人类体内的尿液或血样中获得,但后者依赖于LC-MS的灵敏度,以及MS-MS的能力。要确定一个结构,还需要NMR分析,传统方法是通过大量制备,然后分离提纯。这些方法鉴定的都是主要代谢产物,那些微量的代谢产物可能被忽略。现在随着MicroCryoProbe NMR分析能力的提升,代谢产物的用量减少,或许能成为构效关系(SAR)研究的新方法。 Zhang等人使用自动配体识别系统(ALIS),结合亲和力选择质谱(AS-MS),研究了凝血因子FIXa抑制剂的代谢产物。将先导化合物12在肝脏微粒体中培育,产生代谢产物,培养后的混合物不需分离每个代谢产物,就能得到亲和力排名。并且,经过微分离设备提纯后得到的微克级代谢产物,再经过MicroCyroProbe异核二维NMR确定结构。这些代谢产物再重新进行FIXa酶活性测试,结果与ALIS得到的一致(图10-12)。 图10. 先导化合物12在肝脏中的代谢产物结构。图片来源:J. Med. Chem. 图11. 化合物12及代谢产物的ALIS亲和力排名M538a > 7 > M538b > M538c、M538d。图片来源:J. Med. Chem. 图12. 化合物12及代谢产物的FIXa活性滴定曲线和IC50值,M548a的活性最高,与ALIS一致。图片来源:J. Med. Chem. 这一工作证明ALIS可用来预测代谢产物的活性,避免了传统的分离、表征、再合成、体外活性测试等复杂过程,从而可以加速药物发现。 6. COMT抑制剂的脱靶效应[7] 儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是神经递质儿茶酚胺的氧甲基化酶,作为治疗外围和中枢神经系统错乱的靶标而广受关注。COMT抑制剂Tolcapone和Entacapone可用于帕金森症的治疗。Tolcapone虽疗效更好,但因肝毒性在有些国家已经退市;Entacapone毒性尚可接受,但生物利用度不好。因此,理解Tolcapone引起毒性的毒理学,有利于开发更有效的COMT抑制剂。为阐明tolcapon的脱靶效应,需要测试一系列脱靶蛋白,从整个蛋白质组学去考虑。为此Kleist等人设计并运用了区分竞争捕获化合物质谱(differential competition capture compound mass spectrometry,dCCMS)策略,来研究化合物的脱靶效应(图13)。 图13. COMT抑制剂和Tolcapone捕获化合物的结构。图片来源:J. Med. Chem. 捕获化合物质谱法(CCMS)的工作原理为:首先具有选择性功能的基团(药物药效团)通过可逆的作用力与目标蛋白质分子相结合,然后光敏化作用(叠氮部分)在光照下与目标蛋白质分子之间通过共价键相结合,最后目标蛋白被生物素部分捕获分离,再通过质谱分析法鉴别。dCCMS是其增强版,通过剂量依赖型的CCMS,识别对不同蛋白的结合能力(图14)。 图14. CCMS的工作原理。图片来源:J. Proteome Res.[8] 在肝癌细胞HepG2细胞液中,通过dCCMS识别了Tolcapone的主要靶标COMT和脱靶蛋白3-羟基异丁酸CoA水解酶(HIBCH),Tolcapone与后者的结合或是其毒性的起源,而毒性较小的Entacapone不与HIBCH结合。基于结构设计的新型化合物15和16(图13)被确认为强效COMT抑制剂,被进一步用于研究与COMT和HIBCH的构效关系。化合物16无此副作用,或许可以作为研发高特异性COMT抑制剂的起点。 结语:以上文章所涉及的各种技术及其应用,是不是让人有耳目一新的感觉呢?药物化学,或许就是在这些新技术的运用更新中而不断前行的。 参考文献: [1] J. Med. Chem., 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01600 [2] J. Med. Chem., 2016, 59, 2192-2204, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01940 [3] J. Med. Chem., 2016, 59, 2452-2467, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01607 [4] J. Med. Chem., 2016, 59, 2163-2178, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01898 [5] J. Med. Chem., 2016, 59, 2255-2260, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01693 [6] J. Med. Chem., 2016, 59, 1818-1829, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01293 [7] J. Med. Chem., 2016, 59, 4664-4675, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01970 [8] J. Proteome Res., 2010, 9, 806-817, DOI: 10.1021/pr9007333 X-MOL医药领域学术讨论QQ群(450658255)

Nature Chem.:流动起来,“真”平行动力学拆分

动力学拆分(kinetic resolution,KR)是利用反应速度差异拆分外消旋物质的方法。动力学拆分的原理如图1所示,外消旋混合物中,对映体A(S)和A(R)与手性试剂B*反应,由于反应速度不同(例如图1中kS >> kR),反应速度快的对映体优先完成反应(C),剩下反应速度慢的对映体A(R)在未反应底物中占优势,再经分离纯化便可以得到对映体A(R)。手性试剂的选择性因数(selectivity factor)s =kS/kR,是判断其动力学拆分能力的参数,除了手性试剂,酶也可用于动力学拆分。经典动力学拆分也有一些问题,例如只能得到一种对映体,得到的产物受反应程度的影响很难有很好的对映体过量(ee)值,而且理论收率最高只有50%。 图1. 动力学拆分的原理。图片来源:Nature Chem. 为了解决这些问题,1997年Vedejs和Chen发展了一种新的拆分方法——平行动力学拆分(parallel kinetic resolution,PKR)(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2584-2585)。其原理如图2所示,两个具有互补的立体选择性的手性试剂B*和E*,对两个消旋底物A(S)和A(R)具有相近的反应活性(kS≈kR),而立体选择性相反,从而得到两个非对映产物D和F,整个反应过程中A(S)和A(R)的浓度基本相同,从而实现较高的产物对映体纯度以及收率。在理想情况下,平行动力学拆分反应须满足以下要求:具有类似的反应速率;反应之间无相互干扰;立体选择性相反;生成可分离的反应产物。理想很丰满,现实很骨感,这么多要求需同时达到是非常困难的,因此很少有真正实用性强的平行动力学拆分方法见诸报道。 图2. 平行动力学拆分的原理。图片来源:Nature Chem. 一年多前,瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)的Imants Kreituss和Jeffrey W. Bode教授(点击查看介绍)等人曾开发过一种聚合物负载的手性酰基异羟肟酸(PEARL)用于饱和含氮杂环的动力学拆分(图3a),对映体收率小于40%,选择性因数s在10至20之间(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 1553-1556)。在之前研究的基础上,他们将这类PEARL试剂用做假对映性酰化试剂进行不对称酰化反应,结合流动化学(flow chemistry)实验装置以保证反应时间相近和试剂再生容易,实现了多种手性饱和含氮杂环的平行动力学拆分(图3b)。研究结果近期发表在Nature Chemistry上。 图3. Bode等人对饱和含氮杂环的KR和PKR。图片来源:Nature Chem. 作者首先筛选假对映性酰化试剂(PEARL试剂),以满足平行动力学拆分反应一系列苛刻的要求,包括廉价、易于制备、良好的选择性、相似的反应速率、产物可分离等。如图4所示,碳酸酯1a、氨基甲酸酯衍生物1b和乙酸酯1c没有任何选择性(s = 1),1d中的苯丙酰基难以水解,最终发现1e和1f的动力学拆分选择性较高(s = 20; s = 22),易于从形成的酰胺产物中水解脱去,而且易于制备或商业可得,因此被选为酰化试剂。 图4. PKR酰化试剂的选择。图片来源:Nature Chem. 接着,作者将聚合物负载的这两种酰化试剂在THF中等比例混合,加入消旋的胺化合物,在45 ℃下保持24 h发生不对称酰化反应,以较高的收率和对映体纯度得到了酰胺产物。实验证明,酰化试剂的用量不影响产物的对映体比例,说明拆分过程中两种PEARL试剂之间无相互作用。反应底物和结果见表1。 表1. 平行动力学拆分饱和含氮杂环化合物。图片来源:Nature Chem. 之前的工作表明,反应后的PEARL试剂用相应的酸酐处理后可以再生,不影响反应性和选择性,甚至重复利用十几次后依然能保持活性。但当两种PEARL试剂混合后,用上述方法就很难再生这两种酰化试剂了。为此,作者设计了一种带有两个反应室的H型管反应器,整个反应器放在加热箱中的振荡器上,PEARL试剂分别装在各自的反应室,用Teflon膜分开,而胺溶液可以渗透不受阻碍(表2)。不过,结果不尽如人意,酰胺产物的收率不错,但对映体纯度下降,和使用PEARL试剂的经典动力学拆分的水平类似(表2)。反应选择性降低或许是因为反应混合不一致、树脂溶胀不足等等因素。 表2. H-型管反应器进行PKR。图片来源:Nature Chem. 近几年来,流动化学因能安全控制有害化合物及高度活泼的中间体、具有更好的传热传质表现、可实现全自动化等众多优点而倍受青睐。作者这次也考虑使用流动化学技术来解决H-型管反应器在平行动力学拆分中的问题。他们用两根玻璃柱、一个HPLC泵和一个柱加热器组成了简单实用的平行动力学拆分系统。玻璃柱中分别装有两种不同的PEARL试剂,并用膜密封以防泄露,胺的THF溶液以2-3 ml/min的速率在45 ℃下循环流动24 h,以保证胺溶液和固相试剂良好混合并反应。结果显示(表3),反应选择性与表1所示的PEARL试剂混合物一锅反应相当或者略好,不过,PEARL试剂可以被方便的再生和重复使用。与更高级的流动化学设备相结合,柱再生这一步骤或许也可以实现自动化。 表3. 流动化学用于平行动力学拆分。图片来源:Nature Chem. 接下来,作者分别在碘(图5a)及Pd/C氢化和乙酸加热(图5b)条件下,将酰胺产物13和15水解,以较高收率得到对应的光学纯仲胺14和16,而且没有发现任何差向异构。拆分所得的酰胺产物直接分离有时会比较困难,但因为这两种酰胺产物的水解方法不同,使用分步水解,则可以较容易实现分离(图5c)。 图5. 酰胺水解为仲胺。图片来源:Nature Chem. —— 小结 —— 平行动力学拆分因条件苛刻,实际很难做到。Bode等人使用PEARL试剂实现选择性酰化,结合流动化学,实现了多种手性饱和含氮杂环的高收率高对映体纯度的平行动力学拆分。而且,反应中的试剂易于再生和重复使用,有自动化潜力,有希望将平行动力学拆分真正的推广开来。 Jeffrey W. Bode教授。图片来源:ETH Zürich 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Flow chemistry and polymer-supported pseudoenantiomeric acylating agents enable parallel kinetic resolution of chiral saturated N-heterocycles Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2681 导师介绍 Jeffrey W. Bode教授 http://www.x-mol.com/university/faculty/2772

Nature:鲍哲南团队柔性电子器件领域的年度力作

提到斯坦福大学的鲍哲南(Zhenan Bao)教授,自然就会想到这位著名材料科学家所获得的一系列荣誉。2015年,她因“能传导触觉的人工皮肤”相关工作(点击阅读相关),入选Nature评选的十大年度人物。2016年2月,因在柔性电子器件的有机半导体材料领域的贡献,当选美国工程院院士;不久前,还获得了第十九届欧莱雅—联合国教科文组织“世界杰出女科学家成就奖”(点击阅读相关)。鲍哲南教授1970年出生于中国南京;1987年考取南京大学,进入化学系学习;1995年,在芝加哥大学化学系取得博士学位,随后进入贝尔实验室踏上了独立科研道路;从2004年起,加入美国斯坦福大学,致力于化学、材料科学、能源、纳米电子学和分子电子学等领域的研究。其实早在2000年,鲍哲南教授刚独立工作没多久,就已经凭借“基于有机材料的大面积集成电路”相关工作入选当年的Science杂志“十大年度科技突破”[1]。在众多从事材料科学研究的后辈眼中,她可以说是一位不折不扣的“学术女神”。 鲍哲南教授(中)和团队成员。图片来源:Stanford University 柔性电子器件为什么重要?生物体往往柔软、有弹性、可愈合(比如你的手),而现在的电子设备往往坚硬、弹性小、不可愈合(比如你的手机),如果能改进电子设备的材料,使之具有生物体材料的柔性和自愈能力,那么科学家们就能设计更好的可穿戴设备、生物相容性更好的可植入医学材料和医学电子器件、更强大的机器人等等。今年早些时候,鲍哲南教授与母校南京大学等单位合作在Nature Chemistry报道了一种新的高弹性自修复弹性体材料,包含Fe(III)配位络合物交联的聚(二甲基硅氧烷)链的网状结构,具有高可拉伸性、高介电强度、自主自我修复和机械致动等性能,向着制造智能化人造肌肉迈出了重要一步(点击阅读相关)。 高弹性自修复弹性体材料。图片来源:南京大学 近日,鲍哲南团队在柔性电子器件领域又取得了新进展,在Nature报道了一种基于非共价键合机制的可拉伸可自愈的高性能有机半导体,这种材料可用于制造可拉伸的有机薄膜场效应晶体管(OTFT),有了这种基本电子元件,科学家们就可以设计新一代的柔性电子器件,例如可穿戴电子设备。 鲍哲南团队基于改性刚性共轭聚合物侧链和分段骨干加入柔韧的分子结构单元来赋予半导体柔性的设计理念,通过在不降低聚合物整体导电性的前提下,替换掉聚合物中部分刚性结晶性结构单元(二酮吡咯并吡咯,DPP),同时在其侧链引入一种柔顺性好且能够较易形成氢键的弹性结构单元,从而制备了一种具有可拉伸、可自愈的弹性半导体。这一研究成果完全不同于以往基于材料体系应变调节或是弹性体内加入纳米线或纳米纤维的策略,使得这种弹性半导体可以用标准方法来制备。 高分子OTFT器件的设计及其性能表征。图片来源:Nature 由于聚合物体系中引入的柔性侧链能够使体系内产生动态非共价键交联,当体系受到大应变拉伸时,可通过非共价交联部分的可逆键断裂实现能量耗散,从而赋予这种新型弹性半导体优异的可拉伸性能(柔性)。在100%的应变下仍然能够保持较好的导电性能,场效应迁移率维持在1.12 cm2V−1s−1。同时,基于非共价键的可逆键断裂,当该弹性半导体体系出现裂纹时,通过简单的溶剂蒸汽和加热处理,该体系即可实现自愈合,性能可几乎完全恢复。 高分子半导体的制备过程及其可拉伸性能、自愈合特性。图片来源:Nature 研究团队进一步使用该聚合物制造出可穿戴弹性晶体管电子器件,该器件展现出了优异的场效应迁移率、可拉伸性和自愈合性,能够承受各种极端的人类运动(例如折叠、扭曲和拉伸)。目前该团队正在尝试将这种弹性高分子半导体材料与传感器研究结合起来。 弹性高分子半导体应用于可穿戴柔性电子器件。图片来源:Nature 伊利诺伊大学材料科学家John Rogers评价道,“该半导体体系完美的实现了高弹性和高效电荷传输的有效结合”。同期的Nature杂志也刊登了一篇题为“Semiconductors that stretch and heal”的评论文章,对这一成果做出了高度评价,称其为“a milestone in the search for electronic skins that behave much like their archetype”[2]。 —— 总结 —— 作为可穿戴柔性电子器件,其所有的组成部分必须兼具优异的机械强度和足够的柔韧性,以保证其性能满足人类的各种运动需求。该领域的创新往往是从大自然获取的灵感。在自然界,构成生物体的软体物质赋予了生物体优异的伸展能力和自愈合能力。鲍哲南教授研究团队通过刚性共轭主链(保证体系导电性和机械强度)和柔性侧链(保证体系柔性和自愈合性)相结合的研究思路,设计并合成了具有可拉伸、自愈合性质的半导体。这无疑是柔性半导体材料及器件领域的巨大突破,同时,也为其他柔性电子器件的设计提供了重要的借鉴。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文): Intrinsically stretchable and healable semiconducting polymer for organic transistors Nature, 2016, 539, 411-415, DOI: 10.1038/nature20102 参考文献 1. Science, 2000, 290, 2221-2225, DOI: 10.1126/science.290.5500.2221 2. Nature, 2016, 539, 365-367, DOI: 10.1038/539365a (本文由甲子湖供稿) X-MOL材料领域学术讨论QQ群(338590714)

RSC主编推荐:有机领域精彩文章快览(免费阅读原文)

英国皇家化学会(RSC)是一个拥有175年历史的面向全球化学家的非营利会员制机构,旗下拥有43种期刊,其中很多在化学领域有很高影响力。为了进一步帮助广大读者追踪科技前沿热点,X-MOL团队与英国皇家化学会合作,推出英国皇家化学会期刊主编推荐的精彩文章快览,本期文章属“有机领域”,英文点评来自英国皇家化学会期刊的主编。如果大家对我们的解读有更多的补充和点评,欢迎点击“阅读原文”进入网页版,在文后发表您的高见! Chemical Science (IF: 9.144) 1. Characterizing chain processes in visible light photoredox catalysis Chemical Science; DOI: 10.1039/C5SC02185E Authors measured quantum yield to show that three representative, mechanistically distinct photoredox processes are involved in product-forming chain reactions. The combination of quantum yield and luminescence quenching experiments provides a rapid method to estimate the length of these chains. Together, these measurements constitute a robust, operationally facile strategy for characterizing chain processes in a wide range of visible light photoredox reactions. 通过测量量子产率,作者们发现形成产物的链反应涉及三个颇具代表性且机理不同的光氧化还原过程。量子产率和发光猝灭实验相结合,为估计这些链的长度提供了一种快速方法。总之,本文介绍了一种稳健且容易操作的策略,可表征多种可见光光氧化还原反应的链反应过程。 Open Access(可免费阅读原文) 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/SC/C5SC02185E#!divAbstract 2. A “turn on” fluorescent probe for heparin and its oversulfated chondroitin sulfate contaminant Chemical Science; DOI: 10.1039/C5SC01675D Featured on Chemistry World in 2015: https://www.chemistryworld.com/news/simple-probe-for-heparin-quality-control/8834.article Fluorescent sensor could be developed into test for blood thinner dosage and adulteration. Scientists in China have developed a fluorescent probe to detect both heparin and its major contaminant. The sensor could make it easier to monitor the quality of heparin supplies. 荧光传感器可以用于测试血液稀释剂的剂量和质量。南京大学魏辉教授课题组开发了一种荧光探针来检测肝素及其主要污染物。这种荧光探针使得监测肝素产品的质量变得更加容易。 Open Access(可免费阅读原文) 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2015/SC/C5SC01675D#!divAbstract Organic Chemistry Frontiers (IF: 4.693) 1. Synthesis of a figure-eight azahelicene dimer with high emission and CPL properties Org. Chem. Front., 2017, Advance Article DOI: 10.1039/C6QO00629A Circular polarized luminescence (CPL) is useful for advanced optical devices. However, it is difficult to achieve strong emission and high CPL properties at the same time. Herein, we synthesized a bisbutadiyne bridged azahelicene dimer with a figure-eight shape, which exhibited both high fluorescence quantum yield and the g value. The enhancement is due to the rigid conformation of the dimer. 圆偏振发光(CPL)对于高级光学器件来说十分有用,然而,强发射和高CPL性质却难以同时实现。本文作者合成了一个“8”字形双丁二炔桥连氮杂螺烯二聚体,由于二聚体的刚性构象,该分子同时表现出高荧光量子产率和g值。 限时免费阅读原文,登陆后可下载 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/QO/C6QO00629A#!divAbstract 2. Copper-mediated annulation of 2-(1-arylvinyl) anilines and aryl nitrosos towards 2,3-diaryl-2H-indazoles Org. Chem. Front., 2017, 4, 22-25 DOI: 10.1039/C6QO00540C A copper-mediated annulation of 2-(1-substituted vinyl) anilines and aryl nitrosos is developed for the synthesis of 2,3-diaryl pyrazoles. Compared with previously reported sequential azobenzene C–H ortho-acylation, reduction and cyclization procedures towards such frameworks, no external reductant was required during this cyclization, where the vinyl served as a formal innate reductant. Moreover, in this procedure, no selectivity was involved in the case of Ar1 ≠ Ar2. 本文作者开发了一种铜介导的2-(1-取代乙烯基)苯胺和芳基亚硝基的环化反应,用于合成2,3-二芳基吡唑。较之先前报道的合成这种骨架的方法:偶氮苯C-H邻位酰化、还原然后环化,该环化反应过程中不需要外加还原剂,乙烯基就起着内在形式上的还原剂的作用。此外,在Ar1和Ar2不相同的情况下,该反应过程不涉及选择性。 限时免费阅读原文,登陆后可下载 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/QO/C6QO00540C#!divAbstract 3. Direct observation and characterisation of 3-azido-2H-azirines: postulated, but highly elusive intermediates Org. Chem. Front., 2017, Advance Article DOI: 10.1039/C6QO00625F For the first time, successful synthesis of an unknown class of compounds, 3-azido-2H-azirines, which are implicated as highly reactive intermediates in the thermolysis of the corresponding 1,1-diazidoethenes, has been performed. These elusive heterocycles have been detected and characterised by low-temperature NMR and in situ IR spectroscopy. Even the parent compound, 3-azido-2H-azirine, has been observed via low-temperature photolysis of 1,1-diazidoethene, as a highly reactive species with a half-life period of only 12 min at −40 °C. 本文报道了3-叠氮基-2H-氮丙啶类化合物的首次成功合成,这类化合物一直被认为是1,1-二叠氮基乙烯类热解过程中的高反应性中间体。通过低温NMR和原位红外光谱,作者检测并表征了这些平时难得一见的杂环。通过1,1-二叠氮乙烯的低温光解,作者甚至观测到了其母体化合物——3-叠氮基-2H-氮丙啶这个高反应性物种,它在-40 ℃下的半衰期仅为12分钟。 限时免费阅读原文,登陆后可下载 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/QO/C6QO00625F#!divAbstract 4. The stability and reactivity of tri-, di-, and monofluoromethyl / methoxy / methylthio groups on arenes under acidic and basic conditions Org. Chem. Front., 2017, Advance Article DOI: 10.1039/C6QO00674D Little attention has been paid to the stability and reactivity of the C–F bond under different conditions. In this study, the stability and reactivity of tri-, di-, and monofluoromethyl/methoxy/methylthio moiety groups on arenes under acidic or basic conditions are carefully investigated. 当前,研究者几乎没有注意过不同条件下C-F键的稳定性和反应性。本文仔细研究了在酸性或碱性条件下芳烃上的三氟取代、二氟取代和单氟取代的甲基/甲氧基/甲硫基基团的稳定性和反应性。 限时免费阅读原文,登陆后可下载 扫描或长按二维码,识别后直达原文页面 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/QO/C6QO00674D#!divAbstract X-MOL有机领域学术讨论QQ群(450043083)

PARP抑制剂:给癌细胞下个套

除了如紫外线辐射等外界因素会对DNA造成损伤之外,DNA分子自身的不稳定性以及细胞分裂时DNA复制产生的错误,都可能让基因组变得一团糟。但是,我们的基因并没有如此,其中最大的功臣就是DNA损伤修复机制,2015年,在这个领域内做出卓越贡献的三位科学家也获得了诺贝尔化学奖。 目前,放疗和很多抗肿瘤药物通过损伤肿瘤细胞的DNA来达到杀灭肿瘤细胞的效果,但肿瘤细胞也不会坐以待毙,它们够激活DNA损伤修复机制来进行修复,从而导致对此类抗癌疗法的抗性。在肿瘤细胞中确实能够检测到DNA修复酶的过度表达,因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一种重要途径。 今年是Chambon等人发现聚(ADP-核糖)聚合物(poly(ADP-ribose) polymer,PAR)50周年,形成聚(ADP-核糖)聚合物(也称“PAR化”,PARylation)是首个被详细描述的与DNA损伤和修复以及染色质重塑相关的翻译后修饰过程。一年之后,第一个PAR聚合酶PARP1被发现。PARPs在DNA损伤修复中发挥着重要功能,而PARP抑制剂也是首个获准上市的靶向DNA损伤修复机制的抗癌药物。最近,美国NIH国家癌症研究所的Yves Pommier等在Science Translational Medicine上撰写评述性文章,介绍了PARP抑制剂的作用机制和进展。(把PARP看成PPAP的,请自觉面壁5分钟且脑子里不能出现小胡子男的形象……) 图1. PARP1的催化反应。图片来源:Biochemistry, 2014, 53, 1779-1788 ▌PARPs的DNA修复作用 在参与DNA修复的众多酶中,PARPs起到了重要作用,这个家族包括17种酶,具有ADP-核糖转移酶活性。PARP1和PARP2能修复DNA单链断裂(SSBs),PARP1还能修复DNA双链断裂(DSBs)以及复制叉损伤(图2)。PARP1作为DNA断裂的感受器,在DNA损伤后被激活,识别并结合到DNA断裂部位,减少重组发生并避免受损DNA受到核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后,通过自身的糖基化来催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分解为烟酰胺和ADP核糖,再以ADP核糖为底物,使受体蛋白以及PARP1自身发生“PAR化”,形成PARP-ADP核糖支链(图1),一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组;另一方面能够吸引DNA修复蛋白结合并降低PARP1与DNA的亲和性,使PARP1从DNA断裂处解离,然后DNA修复蛋白与DNA缺口结合,对损伤部位进行修复。而PARP1的“PAR化”会被其他酶清除,使得PARP1恢复活性,寻找下一个DNA断裂(图2)。 PARP1和PARP2的功能有重叠,不过可能对底物的选择性并不相同。实验证明,如果敲除PARP1和PARP2中的一个,小鼠还能成活,但两个同时敲除却是致命的,细胞的基因组变得很不稳定。目前临床上使用的PARP抑制剂,都能同时抑制PARP1和PARP2,这或许说明了药理学的活性抑制与基因手段的蛋白缺失,效果并不相同。 图2. PARP1修复DNA以及PARP抑制剂的作用。图片来源:Sci. Transl. Med. ▌PARP抑制剂的作用机制 最初认为,PARP抑制剂使DNA单链断裂未能正常修复,从而在细胞中变成遗传毒性更强的单端双链断裂(single-ended double-strand break,DSE)(图2 F)。不过,在正常细胞中,DSE损伤会激活细胞内DNA损伤应答,启动同源重组修复(HRR)机制进行有效修复(图2 G),但缺乏这种机制的肿瘤细胞,例如发生BRCA功能缺失突变,基因组的不稳定性加剧,最终导致肿瘤特异性的细胞死亡。 对BRCA突变的肿瘤细胞来说,单独的PARP抑制或BRCA缺失都不致命,但两者合在一起就会导致细胞死亡。这种协同致死(synthetic lethality)效应,也就是临床单独应用PARP抑制剂作为治疗方案的基础。 PARP抑制剂能够结合到PARP1(和/或PARP2)的NAD+结合口袋,造成构象异构,稳定了DNA-PARP的可逆解离,使PARP保持对DNA的结合,这个过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获(trapping)”,这导致DNA-PARP复合物长期存在,无法进行后续的修复(J. Med. Chem., 2016, 59, 9575-9598)。相比较而言,PARP抑制剂造成PARP捕获的伤害要高于单纯抑制PARP的催化活性。 PARP抑制剂造成的PARP捕获,或许能够用于解释为什么PARP抑制剂造成的细胞毒性要远高于敲除PARP1造成的细胞毒性,以及为什么敲除PARP1基因反而会抵消PARP抑制剂造成的细胞毒性。 PARP抑制剂的这种捕获作用机制其实并不罕见,至少有三类抗药物的作用机制与之类似,包括:拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂、拓扑异构酶II(TOP2α和TOP2β)抑制剂以及DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂。它们的细胞毒活性既与酶催化抑制有关,又与捕获靶标的DNA-蛋白复合物有关。 ▌基于捕获作用的PARP抑制剂结构 PARP1的天然底物为NAD+,目前已有的PARP抑制剂大多模拟NAD+中的烟酰胺结构,作用于PARP1的活性位点而发挥抑制活性。单独使用PARP抑制剂的细胞毒性并不和它们抑制“PAR化”的能力(也就是酶的催化活性)成正比。现在临床上使用的PARP抑制剂基本都是催化抑制剂,它们捕获DNA-PARP复合物的能力不同,按照捕获能力大小依次为:talazoparib >> niraparib > olaparib = rucaparib >> veliparib,这个排名也与它们细胞毒性的排名相同。Veliparib在100 μM时对大多数癌细胞都无效,而talazoparib的有效浓度仅为nM级别。这些抑制剂的结构大小和柔性大不相同:veliparib最小,分子量为244,而olaparib的分子量达434;talazoparib最显刚性,含有两个对抑制PARP至关重要的手性中心。Talazoparib的立体特异性以及较大的结构,或许是它PARP1和PRAP2捕获活性超高的原因(图3)。 图3. PARP抑制剂的结构(通用的烟酰胺部分用酒红色显示)。图片来源:Sci. Transl. Med. ▌PARP抑制剂的抗药性以及与其他化疗药物的联用 与PARP捕获有关的临床结论是,药物的抗癌效果依赖PARP1的水平,PARP1越多,造成PARP捕获的机会越多。因此,一种抗药性机制就是下调PARP1的表达。另一种抗药性机制与药物外排泵有关,有些PARP抑制剂是药物外排泵的底物,如olaparib和rucaparib是MDR1的底物。另外,同源重组修复缺失(HRD)也是PARP抑制剂效果好坏的决定因素,一些BRCA缺失的肿瘤会再次激活同源重组修复功能,从而使PARP抑制剂的治疗效果一落千丈。 与PARP抑制剂能产生协同效应的联用化疗药物包括DNA烷化剂temozolomide和TOP1抑制剂(例如irinotecan和topotecan)。 ▌PARP抑制剂的临床剂量 PARP抑制剂的作用机制带来另一个问题,强大的PARP捕获能力怎样转化为临床抗癌活性?尽管单独比较PARP的活性较难,但越来越多的数据说明PARP抑制剂的PARP捕获能力与其抗癌活性可能不是简单的相关而已。尽管PARP捕获能力越强,PARP抑制剂的临床效果会越好,但对正常组织的毒性也越大。例如,talazoparib捕获PARP的能力比niraparib、rucaparib和olaparib高2-3个数量级,但它的毒性也很大,二期临床数据证明它的推荐剂量要比后者低300至1200倍。 —— 结语 —— 从发现PARP1到临床批准第一个以此为靶标的药物,间隔了50年的时间。现在PARP抑制剂已成为治疗BRCA突变高分级浆液性卵巢癌的标准方法,也有希望用于前列腺癌和乳腺癌某些亚型的治疗。PARP在DNA修复中起到多重作用,理解PARP抑制剂的作用机制非常重要,特别是PARP捕获。对药物作用机制的了解是很多过程的基础,诸如选择药物的适用患者人群,决定给药剂量和治疗方案,以及了解药物抗性产生的原理。 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面): http://stm.sciencemag.org/content/8/362/362ps17 Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action Sci. Transl. Med., 2016, 8, 362ps17, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf9246 X-MOL医药领域学术讨论QQ群(450658255)

如何写出一篇人见人爱的综述?

引子:很多人的科研起步都是从写综述开始的。综述可以让科研工作者迅速了解学科的研究历史、现状,把握学科未来的研究走向、重点及热点。不少人觉得写综述是小菜一碟,但现实却很残忍:很多综述写得糟糕透顶,要么错漏百出,要么语不达义、晦涩拗口。下面这篇文章出自在综述写作方面颇有研究的认知神经科学家Rebecca Schwarzlose,关于如何写好综述,她提出的建议值得我们深思。 作为Trends in Cognitive Sciences的一名编辑,我常常思考这样一个问题:怎样才能写出一篇好综述。 众所周知,Trends in Cognitive Sciences以及其他Trends系列期刊以屡屡推出清晰简洁、可读性强的综述而闻名。作为出版方,我们希望所刊登的综述能够被不同领域的人士所理解,并且帮助莘莘学子紧跟科技发展的潮流。对于作者而言,写出好的综述可谓回报颇丰——既有助于确立江湖地位,也可以让大家分享知识。不过,问题是:怎样才能写出一篇人人爱读的综述? ▌明确主题 有人会说,这不是废话吗?好歹修行了这许多年,该写些什么难道还不知道吗? 但事实却是,想选定一个好的主题绝非易事,仅仅知道个大概是远远不够的。这需要你下苦功夫,从浩如烟海的原材料中精炼出真正的论题。每篇综述都应该有一个清晰的论点。如果你认为综述仅仅是把一堆发现给罗列出来,那可是走错了方向。它实际上应该更进一步:这些发现告诉了我们什么?我们接下来还该做些什么? ▌知道什么该写,什么不该写 前面说到,明确主题很重要,但同样需要指出,排除与主题无关的东西也很重要。当你坐下来开始动手写综述时,你脑海里会一下子冒出很多东西,其中一些很有趣(或者你知之甚详)。你就会想,这么好的东西,为什么不和大家分享呢?寻根究底不正是科学之真谛吗? 然而,就综述而言,答案是否定的。原因在于,如果在文中列入一堆无关紧要的细节,这篇综述就很有可能会跑题或者变得繁杂冗长,看不下去的读者们就只好转投他人的怀抱了。这样做的结果实际上就是亲手把自己的主题给埋没了。一句话,对于综述来说,言简意赅很重要。 ▌如何选择读者 身为Trends的一员,我们非常自豪的一点就是:所刊登的综述可读性很强,不管你是学生还是门外汉,统统都能读懂。这一点让其他很多期刊为之汗颜。另一方面,作为写作者,既然你已经决定从百忙之中抽出时间来写一篇综述,自然希望看的人越多越好,这样自己也会成就感满满,而不会觉得是在浪费时间。 不管你有没有意识到,在你写作时,脑海里其实就有一个读者。举个生活中的例子,在和别人谈话或给某个人写信时,你会自然而然地考虑你的交流对象的身份。写综述时,很多人会犯一个大错误——不知不觉地把读者仅仅定位为评审者、合作者或竞争者。也就是说,这样的综述写出来只能拿给专业人士看——童鞋,醒一醒,这样的人其实不怎么需要看你写的这些东西!的确,对于圈内高手来说,你省去关键解释、重要细节等做法也许会让他们赞不绝口(因为你省去的东西他们都知道,读起来毫不费力!),但对其他人而言,这可就成了火星文了! 为了防止出现这样的情况,你可以给自己下这么一道紧箍咒:这篇综述是写给那些非专业人士看的——他们可能是研究生,也可能是办公室里专攻其他研究方向的同僚。这样,你在写好初稿后,就可以把稿子拿给他们看,寻求反馈意见。 那么,具体又该怎么做呢?请注意,一定要把关键词和关键概念解释清楚。如果要讲的东西比较复杂,不妨举例说明,越通俗越好。当然,适当配一些图,做到图文并茂就更棒了,这样做一方面比较简洁,另一方面也比较容易吸引读者的眼球。 ▌画个图 如果可以打个比方,我愿意将一篇综述比作一次探秘之旅——因此,它需要一张地图(至少得有个GPS吧!)。因此,主题确定好了,不要着急动笔,先给自己准备好一张“地图”。有些人聪明绝顶,可以在脑海里勾勒出这张“地图”,不过,对于我辈凡人,还是老老实实在纸上“画”出来吧。对于任何一篇综述而言,它需要知道该往哪个方向写,目的地又在哪。所以,在这些没彻底弄清楚之前,不要拿笔就写。 图片来源:iStock 好了,开始写引言吧。这个部分对你的读者而言绝对不可或缺。在我看来,这是一篇综述最重要的部分。它最主要的任务之一,便是格勒出全文的脉络并介绍相应背景。请注意,如果这个部分让读者看得如坠五里雾中或味同嚼蜡,那他们肯定就不愿意继续看下去了。事实就是:很多综述之所以没人看,正是因为引文部分写得太烂了!既然如此,为什么不在引言部分多下点功夫呢? 引言的另一项职责是引发读者的兴趣。毋庸讳言,你之所以会提笔写下这篇综述,是因为你觉得它很重要,但你别忘了,你也得设法让读者们也这么认为。 最后,引言还有一项任务可千万别给遗漏了,那便是提出核心问题,有了它,后面的内容才能很好地铺展开。问题提的好,再对问题的重要性做一番精心描述,很容易激发起读者们的阅读欲望,那时不读都不行了。 ▌与读者交流 好了,按照设定的“地图”终于把初稿给写好了,接下来该做的事便是把稿子给他人过目,听听他们有何高见。再提醒大家一次,看稿的人不应该仅仅限定为专业人士,圈外人的意见很重要,即便某些人甚至不是搞科研的。 可以想见,除了认可和褒扬,你收到的反馈有时是在唱反调,甚至让你下不了台。不过没关系,认真考虑这些意见,取其精华,去除糟粕,结果便是你的综述愈发完美。 在用尽了洪荒之力后,终于可以把综述提交上去了,不妨庆祝一下:) 对于科学而言,好的综述人见人爱,所以现在就努力吧! 编译自: http://crosstalk.cell.com/blog/how-to-write-a-review-article-that-people-will-read

年终,让我们严肃地谈些“屁”事

年尾了,小氘在想写什么好呢,突然想到,不如写写人的末尾吧。所以,2016年最后的这篇文章,我们来严肃地谈些“屁”事吧。真的是谈身体中后偏下部产生的气体哦。 平时我们说到屁,要么是为了好玩,要么会觉得尴尬。怎样都好,千万别忽视它,因为屁与健康息息相关。 图片来源:电影《大话西游》 ▌可以燃烧的屁! 屁里含有氢气、甲烷等易燃气体,真的可以燃烧。安全提示:下图属危险动作,请勿模仿!! 图片来源:电影Dumb and Dumber 说出来你可能不信,屁其实还蛮危险的。“有味道”、“辣眼睛”当然也是一种危险,但它的爆炸力可能更惊人。要知道我们每天吃下去的碳水化合物中,不能被小肠消化的部分,比如纤维,能产生13升易燃易爆的氢气!简直是行走的炸药包有木有。 不过请放心,我们不会真的每天排出13升氢气,那么氢气去哪了呢?我们的结肠里住着约2公斤重的微生物,它们每天会发酵约40 g复杂碳水化合物,而每克碳水化合物能产生0.33升氢气。这样算下来这些微生物一天确实能产生13升氢气。但肠道微生物其实是个高效的物质转化工厂,这些氢气也是它们继续制造其他化学物质的原料。例如,有些细菌可以用氢气和硫酸根合成硫化氢,这是一种有毒、臭鸡蛋味儿且易燃的气体。古生菌可以用4分子氢气和1分子二氧化碳合成1分子的甲烷和2分子的水。 还好这些肠道细菌都喜欢吃氢气。图片来源:Biomedical Imaging Unit, Southampton General Hospital / Science Photo Library ▌在这一系列化学反应之后,屁的成分变成了什么呢? 从肠道排出的气体大部分是不臭的,有四分之一就是呼吸进来的氧气和氮气。另外四分之三是二氧化碳、氢气和甲烷。产生臭味的分子,如硫化氢、甲硫醇、二甲基硫醚,在屁中的含量只有50 ppm(质量百万分之一)。最先系统研究屁的成分的是美国胃肠病学家Michael Levitt。自1970年代开始,Levitt就用在直肠中插导管的方式分析屁的组成。经过亲身体验,Levitt认为这种研究方法还蛮痛苦的(“亲…身…体…验…”……大写的服!)。 不是所有人的肠道菌群都能产生甲烷。1998年,Levitt收集了6女10男的屁,发现他们排出气体的量在106毫升到1657毫升之间,其中只有4人的屁中检出了甲烷。 屁的主要成分(人类) ▌人一天放多少次屁是正常的呢? 这应该是个因人而异的问题,不过1998年澳大利亚新南威尔士大学(University of New South Wales)的科学家还真研究过这个问题。他们追踪了60名男性和60名女性,发现男性每天放屁次数在2-53次间,平均12.7次;女性每天放屁1-32次之间,平均7.1次。高纤维和豆类食品会增加放屁的次数。这个倒是跟人家的日常生活经验吻合。要不要悄悄给自己计个数? ▌屁竟能反映健康问题? 英国西英格兰大学(University of the West of England)的Ben de Lacy Costello表示,肠易激综合征(IBS)和其他肠道疾病与肠道菌群失衡密切相关,能够反映在屁中氢气和甲烷的含量上。甲烷可能会导致便秘,因为它似乎能够抑制肠道肌肉收缩,也就是常说的肠道蠕动。硫化氢也会阻止肠道蠕动,还与炎性肠病(IBD)和结肠癌有关。不过这个领域的老前辈Levitt对这些结论表示怀疑,他认为有些人就是不明所以地会产生很多氢气和甲烷,并不能与肠病挂钩。 因此,为了严谨起见,De Lacy Costello和同事转而去研究了粪便释放的微量气体。他们把粪便和培养基混合,用容器封闭,维持合适的温度,尽量模拟肠道中的环境。用微型泵将产生的气体抽出,并用气相色谱-质谱联用仪分析气体成分。他们发现了297种分子,包括挥发性硫化物,及吲哚、甲基吲哚(粪臭素)。也有一些味道宜人的分子,如蒎烯和柠檬烯。健康人和溃疡性结肠炎、空肠弯曲菌感染、腹泻病人的分子含量有所不同。 De Lacy Costell分析粪便挥发气体的装置。图片来源:Ben De Lacy Costello 2014年的另一项研究用更便宜、轻便的金属氧化物半导体检测器代替了质谱仪。整个系统变小了很多。这套设备能够将肠易激综合征患者和炎性肠病患者区分开,准确率达到76%。De Lacy Costello团队目前正努力研发一款“电子鼻子”,给结肠癌提供早期预警。 De Lacy Costello相信将来医生可以通过检查身体的排泄物,如屁、粪便、汗液或呼气来诊断疾病。Levitt老先生则继续唱反调,他觉得要想准确地用屁来诊断,就要用直肠管,不然的话很容易受到空气中痕量物质的干扰。但直肠管太痛苦了,大家都不愿使用。 最后回答一个很多人关心的问题,怎么才能少放屁?少吃含纤维食品可以减少肠道气体的产生。但纤维食品对人的健康很重要,它能降低结肠癌、痔疮、憩室的风险。燕麦和果蔬里的可溶性纤维能够促进肠道中益生菌的生长。肠道细菌生产出短链脂肪酸,能够降低血液中的胆固醇和血糖水平。Levitt曾经做过非常匪夷所思的实验,他让受试者每天吃定量的活性炭,结果发现活性炭并不能减少放屁的次数或改善气味。而且屁乃腹中之气,岂有不放之理,你不放它,它就不会放过你,游来游去,憋坏身体。 所以,为了健康考虑,在不是特别必要的时候,还是有屁就放吧。 参考文献: 1. Gastroenterol., 1992, 102, 846, (DOI: 10.1016/0016-5085(92)90790-6) 2. Trends Biotechnol., 2015, 33, 208 (DOI: 10.1016/j.tibtech.2015.02.002) 3. Clin. Invest., 1992, 89, 1304, (DOI: 10.1016/0016-5085(92)90790-6) 4. Am. J. Physiol., 1997, 272, G1028 5. Eur. J. Surg., 1998, 164, 115 (DOI: 10.1080/11024159850191553) 6. FASEB J., 2007, 21, 1675 (DOI: 10.1096/fj.06-6927com) 7. J. Breath Res., 2014, 8, 026001 (DOI: 10.1088/1752-7155/8/2/026001) 8. Nutr. J., 2011, 10, 128 (DOI: 10.1186/1475-2891-10-128) 9. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 208 (DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.00798.x) 本文编译自: https://www.chemistryworld.com/feature/explainer-the-chemistry-of-farts/2500168.article (本文由氘氘斋供稿)

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