Pd/Cu双金属协同催化用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

光学纯α,α-二烷基取代的α-氨基酸具有独特的稳定性和三维空间结构，因此在多肽结构中能够产生重要的构象限制。药物学家在多肽药物的开发设计过程中往往通过多肽结构中引入α,α-二烷基取代的α-氨基酸，用于澄清酶催化机理、有效筛选和优化多肽药物的先导化合物。因此有效合成光学纯α,α-二烷基取代的α-氨基酸或者在多肽中立体选择性地构建非编码的α,α-二烷基取代的α-氨基酸得到化学家和药物学家的广泛关注。在α,α-二烷基取代的α-氨基酸的合成方法中，钯催化醛亚胺希夫碱的不对称烯丙基化反应是一种非常有趣且高效的方法。尽管该方法原料易得、操作简单、易于衍生化，但立体空间位阻较大、前手性亲核试剂的立体选择性难以控制等因素限制了该反应的发展。尽管过渡金属催化的不对称反应已经取得了重要进展，但利用过渡金属对小分子肽的立体选择性修饰尚无报道，这可能是由于：（1）反应条件比较苛刻；（2）肽空间位阻的影响；（3）肽中含有多个反应位点。因此，人们需要发展一种从简单易得的起始原料出发，高效、高化学和立体选择性合成α,α-二烷基取代的α-氨基酸以及对多肽结构进行立体选择性修饰的不对称合成的新方法。这种直接对氨基酸和小分子多肽进行修饰的方法充分利用了自然界已存在的结构，提供了一种直接和方便的方法制备用于生物医药研究的多种光学纯氨基酸和多肽，具有重要的科学意义和应用价值。

上海交通大学化学化工学院的张万斌（点击查看介绍）课题组长期以来一直致力于协同催化体系的开发，特别是金属钯与有机分子的协同催化，并将其应用于烯丙基取代反应中，取得了一系列原创性的研究成果（点击阅读详细）。但有机分子活化的底物主要集中于含有特定官能团（醛、酮、亚胺和酯等）的前亲核试剂，限制了该反应在构建具有重要生物活性手性骨架的范围。该课题组设想通过钯催化烯丙基的取代反应在体系中引入第二组分的金属催化剂来完成一系列的转化，从而实现α-氨基酸和多肽的不对称烯丙基化反应。此外，在金属催化领域，手性铜络合物广泛用于制备铜亚甲胺叶立德并用于不对称环加成反应中。因此，该课题组基于金属钯与有机分子协同催化的前期研究积累以及对手性铜与钯络合物的了解，兼顾两类催化剂的兼容性和协同性，设计开发了Pd/Cu双金属协同的催化反应，并将其直接用于氨基酸和寡肽的不对称烯丙基化修饰。该反应以醛亚胺希夫碱和烯丙基醋酸酯作为原料，通过铜催化醛亚胺希夫碱生成具有亲核性的铜甲亚胺叶立德I，同时钯催化烯丙基醋酸酯发生氧化加成生成亲电的烯丙基钯中间体II，接下来亲核试剂I进攻亲电试剂II，从而高立体选择性合成α,α-双烷基取代的α-氨基酸酯。该方法在较温和的条件下高收率地合成了一系列非天然的α,α-二取代α-氨基酸，对映选择性高达> 99%。该方法也可以在二肽、三肽和四肽等N-末端进行立体选择性的烯丙基化修饰，是首次通过金属不对称催化反应实现多肽的立体选择性修饰。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是上海交通大学的博士后霍小红。

该论文作者为：Xiaohong Huo, Rui He, Jingke Fu, Jiacheng Zhang, Guoqiang Yang, and Wanbin Zhang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Stereoselective and Site-Specific Allylic Alkylation of Amino Acids and Small Peptides via a Pd/Cu Dual Catalysis

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819, DOI: 10.1021/jacs.7b05460

张万斌教授简介

张万斌，上海交通大学化学化工学院特聘教授，1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年就职于上海交通大学，被聘为教授；2013年被聘为校特聘教授。

研究领域：（1）有机合成及不对称催化；（2）药物及其关键中间体的高效合成。张万斌在相关领域发表SCI论文190余篇，包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev. 等，获授权发明专利20余项，参与撰写三本英文书籍，研究成果曾被Chin. J. Chem.、C&EN、Synfacts、Organic Chemistry Portal 等专题报道；主持和参加国家自然科学基金重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、教育部优秀青年教师资助计划项目、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究；多项成果获得工业化应用，“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果。

http://www.x-mol.com/university/faculty/12592

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，非编码光学活性的α,α-二取代α-氨基酸是有机合成和药物研发中一类非常重要的有机合成中间体，同时对多肽结构的后期修饰成为一种必要且灵活的方法，可用于开发和研究新型的多肽药物。我们课题组长期从事钯催化烯丙基烷基化反应的研究，因此想开发一种钯催化醛亚胺希夫碱的不对称烯丙基化反应。该方法不仅原料易得、操作简单，而且易于衍生化。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该课题研究过程中最大的挑战是：（1）如何提高该反应的活性以及控制前手性亲核试剂的立体选择性；（2）如何找到最佳的双金属催化剂组合；（3）尽管过渡金属催化的不对称反应已经取得了重要进展，但利用过渡金属对小分子肽的立体选择性修饰依然没有报道，主要是由于我们对多肽的性质还不够了解，比如（a）反应条件比较苛刻、（b）肽空间位阻的影响、（c）肽中含有多个反应位点。

Q：该研究成果可能有哪些重要应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：药物学家或者生物学家可以通过该方法快速构建一系列光学纯的非天然氨基酸，也可以对多肽结构进行选择性修饰，加速药物研发的进程。