JACS：(−)-Nahuoic Acid Ci (Bii)的首次全合成

Nahuoic Acid A是加拿大不列颠哥伦比亚大学的Raymond Anderson等人在2013年从热带海洋沉积物中分离出的天然产物，该分子表现出针对组蛋白赖氨酸甲基转移酶SETD8酶的选择性(S )-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争抑制剂活性。2016年，该研究团队还分离出nahuoic acids B_i-E_i，这些分子也表现出对SETD8酶相似的抑制活性，同年，中国科学院南海海洋研究所的漆淑华研究团队报道了nahuoic acids B_ii-E_ii的分离工作。至此nahuoic acids家族已包含七种化合物，它们都具有多元醇侧链修饰的顺式十氢化萘结构。最近，美国宾夕法尼亚大学的Amos B. Smith III教授（点击查看介绍）团队成功报道了(−)-nahuoic acid C_i (B_ii)的全合成工作，关键的合成转化包括II型阴离子接力化学（ARC）构建多元醇侧链、Ti催化的不对称Diels-Alder反应形成顺式十氢化萘骨架以及后期的炔烃-烯烃偶联反应。相关研究成果发表在JACS 上，第一作者是Smith教授的博士生Qi Liu。

图1. Nahuoic acids的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先对nahuoic acid C_i (B_ii)进行了逆合成分析，C(13)-C(14)键断裂可以分解成两个片段：顺式的十氢化萘8和炔烃9，它们可以通过Micalizio偶联形成C-C键。同时，作者也注意到顺式十氢萘8中C(7)和C(8)位的羟基构型不同。为了方便立体中心的调整，作者将烯酮10作为中间体可以获得多种不同的十氢化萘骨架，10发生双羟基化反应可以形成nahuoic acid 3，环氧化开环可以得到nahuoic acid 1、2、5、6，氢化后又可构建nahuoic acid 4、7，炔酮10可以从化合物11衍生而来，而11可以从苯醌12和二烯化合物13出发通过不对称Diels−Alder反应制备。不同nahuoic acid多元醇侧链的长度与官能化也有所不同，该类侧链可以通过ARC构建。例如，包含1,3,5-三羟基官能团的侧链9可以通过关键的中间体16进行II型的ARC反应制备。

图2. Nahuoic acids的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先对nahuoic acid C_i (B_ii) (3)的侧链9进行了合成研究，通过关键中间体16、异丙基锂试剂15和R构型的环氧氯丙烷17进行一锅法三组分反应，以5克反应规模76%的分离产率、大于20/1的非对映选择性得到中间体(+)-14。(+)-14在高氯酸汞/碳酸钙作用下同时进行二噻烷和TMS保护基的消除反应，以80%的产率得到中间体(+)-21，(+)-21通过螯合控制进行还原，以75%的产率和92/8的非对映选择性得到顺式的二醇中间体(+)-22。(+)-22酸性条件下异丙叉基保护得到缩酮化合物(+)-23，接着与丙炔锂反应得到中间体24，24的游离羟基进行MOM保护基修饰得到炔基侧链中间体(+)-9。

图3. 炔基侧链中间体(+)-9的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着对苯醌12和二烯化合物13的不对称Diels-Alder反应进行了一系列的条件的筛选。反应在不加入其他手性催化剂时以甲苯/二氯甲烷作为混合溶剂于120 ℃下反应48小时，能以74%的产率得到消旋产物11。随后作者发现，1-萘基取代的TADDOL配体结合Ti盐作为手性催化剂(-)-25可以得到最优的对映选择性，最终以95%的产率和86%的对映选择性得到手性产物(-)-11，产物经重结晶后对映选择性可以达到98%以上。

图4. 不对称Diels−Alder反应的条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后中间体(-)-11通过四氢铝锂还原、酸参与的水解过程及消除反应，以61%的产率得到烯酮中间体(-)-26，(-)-26的二级羟基进行TBS保护基修饰得到(-)-10，该中间体在Lindlar催化剂的作用下进行C(6)-C(7)双键的选择性还原，以89%的产率得到(+)-27，(+)-27从凸面进行双羟基化反应和邻二醇的异丙叉基保护得到(+)-29，该中间体在Pd(OAc)₂的作用下再进行Saegusa-Ito氧化反应得到烯酮中间体(-)-30。

图5. 烯酮中间体(-)-30的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

(-)-30在CuBr•DMS的参与下进行乙烯基格氏试剂的共轭加成形成酮(+)-31，随后转化为相应的三氟甲磺酸酯，再与甲基格氏试剂进行交叉偶联得到二烯化合物(+)-33，两步产率分别为90%和95%。(+)-33通过TBAF消除TBS保护基，以89%的产率得到顺式的十氢化萘(+)-8。反应从(-)-11出发，最终以11步15%的总收率得到重要的片段(+)-8。

图6. 顺式的十氢化萘(+)-8的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

顺利得到中间体(+)-8和(+)-9后，作者紧接着利用Micalizio等人报道的烷氧基负离子导向的炔烃-烯烃偶联策略进行(+)-8和(+)-9的偶联。(+)-8在正丁基锂的作用下得到烷氧基锂试剂35。(+)-9在TiCl(Oi-Pr)₃/c-C₅H₉MgCl 的作用下得到Ti-炔基络合物34，烷氧基锂试剂35随后加入该反应体系，通过以上方法顺利以61%的产率立体选择性地得到(-)-36。

图7. 中间体(-)-36的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

中间体(-)-36接着与甲基丙烯酸甲酯在Hoveyda−Grubbs II催化剂的作用下进行烯烃复分解反应得到α,β-不饱和酯(-)-37，(-)-37在LiBF₄的参与下消除MOM保护基得到六羟基化合物(-)-38。(-)-38进一步水解便可顺利得到最终产物(-)-nahuoic acid C_i (B_ii)。

图8. (-)-Nahuoic acid C_i(B_ii)的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Amos B. Smith III教授团队首次报道了(−)-nahuoic acid C_i (B_ii) 的不对称全合成，最长的线性步骤为16步。该工作的亮点是反应过程中利用II型的ARC反应构建多元醇侧链、Ti催化的不对称Diels-Alder反应高对映选择性地形成顺式十氢化萘骨架以及Micalizio等人报道的烷氧基负离子导向的炔烃-烯烃偶联反应。目前作者正致力于合成nahuoic acid家族的其他天然产物并研究其类似化合物的生物活性。

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Total Synthesis of (−)-Nahuoic Acid C_i(B_ii)

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13668, DOI: 10.1021/jacs.7b08683

导师介绍

Amos B. Smith III

http://www.x-mol.com/university/faculty/1372