催化不对称2,2′-双酯基吖啶与烯醚的[3+2]环加成反应：多取代手性吡咯烷的合成

2,2′-双酯基吖啶是一种具有高度环张力的含氮三元环化合物，在Lewis酸的存在下发生C-C键断裂，形成亚甲氨基叶立德中间体。该中间体能够与不同的亲偶极体进行[3+2]环加成反应，从而有效地构建多种含氮杂环化合物。但是，大多数转化仅限于合成消旋体，有关不对称催化的报道选择性仍不够理想，限制了此类反应的进一步发展和应用。

手性吡咯烷是许多药物与天然产物的结构单元，高效地构建这类分子骨架具有重要的意义。其中，利用2,2′-双酯基吖啶与烯醚的不对称[3+2]环加成反应是一类简便直接合成手性吡咯烷的方法，特别是使用3,4-二氢吡喃衍生物作为烯醚能够有效地构建具有潜在生物活性的手性八氢吡喃并吡咯化合物。虽然该类反应的[4+2]或[3+2]过程已有报道（图1a、1b），但存在以下缺点：（1）对映选择性较低，最高仅为59%的ee 值；（2）普适性较差，环状烯醚仅适用于3,4-二氢吡喃。同时，该类反应具有较大的挑战性，这主要是由于反应过程需要构建三个连续的手性中心。近日，四川大学的冯小明教授（点击查看介绍）、刘小华教授（点击查看介绍）及其合作者发展了手性双氮氧化合物/Dy(OTf)₃/LiNTf₂催化体系，成功地实现了2,2′-双酯基吖啶与各种烯醚的不对称[3+2]环加成反应（图1c）。有趣的是，在烯醚3,4-二氢吡喃的6位引入不同取代基可以得到不同非对映选择性的产物。另外，他们还将催化体系扩展到半乳糖烯的不对称[3+2]环加成反应中，获得了很好的结果。

图1. 2,2′-双酯基吖啶与3,4-二氢吡喃的[3+2]环加成反应

作者以消旋2,2′-双酯基吖啶1a和3,4-二氢吡喃2a作为起始原料，经过一系列的条件筛选，最优条件确定为：Dy(OTf)₃/L1/LiNTf₂作为催化体系，含1.25% 1,4-二氧六环的Cl₃CMe溶液作为溶剂，3 Å分子筛作为添加剂，在35 ℃下反应17 h，以94%的收率，>19:1的dr值，93:7的er值得到环加成产物（图2）。

图2. 最优条件的确立

在最优条件下，作者对底物的普适性进行了考察（图3）。相比于3,4-二氢吡喃，6位取代的3,4-二氢吡喃得到较低的收率，这主要是由于反应过程需要构建一个季碳手性中心。作者通过X射线单晶衍射分析确定3,4-二氢吡喃与6-甲基-3,4-二氢吡喃分别得到不同非对映选择性的产物，随后在6位引入不同的取代基对反应结果没有太大的影响，而在3,4-二氢吡喃的烯丙基位引入苄氧基时，反应可同时分离得到环加成反应和Mannich反应的产物。另外，该催化体系适用于异色满烯和2,3-二氢呋喃，对于非环状烯醚，目前仅有一例工作报道，并且只能得到78.5:21.5 er的对映选择性。作者将该催化体系引入此类反应中，能将反应结果提升至85:15的er值。同时，该反应体系对芳基取代的非环状烯醚也可以很好地兼容。随后作者将底物扩展到手性烯醚三苄基取代的D-半乳糖烯，反应只得到17%的收率和1.3:1的dr值。当作者使用张俊良课题组制备消旋体的反应条件时，能取得43%的收率和4:1的dr值。作者推测三苄基取代的D-半乳糖烯可能与手性催化剂之间存在手性匹配效应，于是作者使用绝对构型相反的手性氮氧化合物作为配体能将结果提高至66%的收率和14:1的dr值。当作者使用TIPS取代的半乳糖烯作为底物时，能得到63%的收率和>19:1的dr值。他们随后考察2,2′-双酯基吖啶R²的取代基发现，R²取代基的电子效应和3、4位的取代基对反应结果几乎没有影响，底物存在邻位取代基时会使反应结果变差，可能是由于邻位取代基存在位阻效应。另外，烷基取代的吖啶对该反应体系也可以兼容。

图3. 底物普适性的考察

为了证明该反应的机理，作者考察了反应底物构型的比例对产物ee 值的影响（图4）。结果发现两者的关系不明显，且回收原料吖啶的ee 值很低。以上结论表明该反应没有经历动力学拆分的过程。

图4. 底物构型比例对产物ee 值的影响

结合以上结论和以往报道的2,2′-双酯基吖啶与芳香醛的不对称反应（Chem. Sci., 2016, 7, 3775），作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，吖啶在LiNTf₂的作用下发生开环形成亚甲氨基叶立德中间体，随后与手性双氮氧化合物/Dy(OTf)₃络合物进行转金属化得到中间体A，再与烯醚经历协同的顺式不对称[3+2]环加成反应得到目标产物。对于3,4-二氢吡喃，作者提出了两种可能的途径。第一种途径是中间体A与烯醚经历一步协同的顺式加成得到中间体I，随后进行端基异构化得到催化产物II（path I）；第二种途径是中间体A与烯醚经历分步的过程得到催化产物II（path II）。

图5. 可能的反应机理

作者成功地实现了2,2′-双酯基吖啶与烯醚高选择性的不对称[3+2]环加成反应，解决了该类反应存在的底物普适性差、对映选择性低的问题，为多取代手性吡咯烷的合成发展了一种高效的方法。进一步的机理研究表明该反应不涉及动力学拆分过程，而3,4-二氢吡喃衍生物6位的取代基会对反应途径造成影响。

该论文作者为：Yuting Liao, Baixin Zhou, Yong Xia, Xiaohua Liu, Lili Lin and Xiaoming Feng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 2,2′-Diester Aziridines To Synthesize Pyrrolidine Derivatives

ACS Catal., 2017, 7, 3934, DOI: 10.1021/acscatal.7b00787

导师介绍

冯小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

刘小华

http://www.x-mol.com/university/faculty/12781