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微米马达,会动会杀菌

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)是一种人体中常见的细菌,有可能会导致胃部感染、溃疡,进而造成严重的胃肠道疾病。抗生素联合质子泵抑制剂(PPIs)是常用的治疗幽门螺杆菌感染的方法,其中PPIs不可逆地结合质子泵,减少胃酸分泌,从而防止胃酸削弱抗生素的治疗疗效。但是长期使用PPIs会导致副作用,如头痛、腹泻、焦虑甚至抑郁,因此亟待开发出一种疗效相当(甚至更优)、不使用PPIs的新疗法。


微纳米马达(nano/micromotors)是近年来飞速发展的一个新兴领域,已经在药物递送、化学分析、中和毒素等领域崭露头角。就在近日,一项新研究表明微米马达或许可以解决PPIs治疗幽门螺杆菌产生副作用的问题。这项研究由美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)纳米工程系的Joseph Wang教授和张良方(Liangfang Zhang)教授合作完成,他们开发了一种镁基微米马达,并负载克拉霉素(clarithromycin,CLR)作为模式药物,发现这种马达可以在不使用PPIs的情况下有效治疗幽门螺杆菌感染,同时还具有较好的生物安全性。相关研究发表在Nature Communications 上。

张良方教授(左)和Joseph Wang教授(右)。图片来源:UCSD


这种马达主体部分为20 µm左右的镁微米颗粒,通过原子层沉积技术不对称地镀上一层TiO2(维持微米颗粒形状)形成了双面神微米颗粒(Janus microparticle,JMP),随后依次负载上一层含有CLR的聚乳酸-羟基乙酸酯(PLGA,用于负载药物)和壳聚糖层(促进颗粒与胃粘膜相互作用并保护PLGA层)。这种马达可以与胃酸中的盐酸发生反应产生氢气,从而推动马达前进,体外模拟实验表明平均速度可达120 µm/s,足以促使微米马达进入胃粘膜,同时前期研究还表明这种镁基马达可以清除胃部盐酸,迅速升高小鼠胃部pH值,因此有望在不使用PPIs的情况下治疗胃部感染。此外,作者还采用扫描电子显微镜、能量色散X射线元素分析以及聚合物荧光标记(PLGA-DiD,壳聚糖-FITC)验证了该微米马达的结构。

负载药物的镁基微米马达的制备及表征。图片来源:Nat. Commun.


镁基马达与盐酸反应产生氢气推动其前进。图片来源:Nat. Commun.


接下来作者对药物负载进行了优化,并在体外验证了该微米马达的杀菌效果。通过改变添加PLGA-CLR的量以及CLR的浓度,作者发现每块玻璃片(含2 mg JMP)上加120 µL含4.8 mg CLR的PLGA溶液时,负载率最高(26%),相当于每2 mg JMP含有1.032 ± 0.037 mg CLR。将马达与0.1 N HCl孵育1 h后与幽门螺杆菌相互作用,作者发现负载药物的马达抗菌效果与相同浓度抗生素的抗菌效果相当。这表明这种负载药物的微米马达具有体内应用的潜力。

镁基微米马达负载抗生素药物及其体外抗菌活性表征。图片来源:Nat. Commun.


通过给小鼠口服微米马达后不同时间处死小鼠取出胃组织进行荧光成像,作者发现这种马达可以有效粘附并进入胃部组织,因此可让幽门螺杆菌充分接触药物。

镁基微米马达在小鼠胃部的滞留情况。图片来源:Nat. Commun.


为了验证这种载药微米马达的杀菌疗效,作者给小鼠喂食了幽门螺杆菌,成功造成小鼠胃部感染,随后他们将小鼠分为5组,使用纯水、不载药的微米马达、载药的微米马达、载药的硅颗粒及CLR+PPI进行治疗,并于治疗1周后对小鼠胃部细菌感染程度进行了检测。结果发现不载药的微米马达、载药的硅颗粒及CLR+PPI治疗的小鼠胃部感染程度无显著性差异,而载药的微米马达治疗的小鼠胃部感染程度显著低于其他几组。这意味着这种微米马达不仅能够有效运动并分布在小鼠胃部,还能够有效对抗幽门螺杆菌的感染。

镁基微米马达增强克拉霉素治疗小鼠幽门螺杆菌感染的疗效。图片来源:Nat. Commun.


作为一种最终可能应用于人体的药物制剂,除了疗效之外,最重要的是应该就是安全性/毒性问题。为了检测这种微米马达的毒性,作者给健康小鼠连续服用微米马达5天,频率为1天1次,观察小鼠的行为并检测了小鼠的体重。结果发现小鼠没有出现脱毛、嗜睡、萎靡不振、斜眼等不良反应,体重变化也与服用纯水的小鼠相当。作者在第6天时将小鼠处死,收集胃组织及小肠组织进行苏木精伊红染色分析,发现小鼠胃组织及肠组织结构完整,无明显损伤。因此这种马达的生物毒性较小。当然,这仅仅是短期毒性研究,长期生物安全性还有待进一步探索。

镁基微米马达体内毒性评估。图片来源:Nat. Commun.


——总结——


作为微纳米马达领域的奠基人之一,Joseph Wang教授近年来推动了微纳米马达研究的迅速发展,Zhang Liangfang教授是近年来纳米药物领域冉冉升起的一颗新星,二人此前已经合作发表多篇关于微纳米马达进行药物输送的文章。本研究作为一个开创性研究,还不算很完美,但是作为第一个使用微纳米马达载药在动物体内进行疾病治疗的研究,可以说开创了基于微纳米马达的微纳米药物载体治疗疾病的先河。随着未来各种利用生物体内物质(如酶、葡萄糖等)作为燃料的微纳米马达的发展,类似的微纳米马达基药物载体有望为微纳米药物治疗疾病带来新的突破。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Micromotor-enabled active drug delivery for in vivo treatment of stomach infection

Nat. Commun., 2017, 8, 272, DOI: 10.1038/s41467-017-00309-w


(本文由瀚海供稿)


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