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钯和异硫脲接力催化α-氨基酸衍生物的不对称官能化

以对映选择性的α-烷基化反应实现α-氨基酸的官能化修饰长期以来在有机合成中都是一个充满挑战性的课题,过渡金属催化氨基酸酯的烯丙基化反应是广为研究的一类反应,其中过渡金属的种类在很大程度上决定了产物的化学选择性。2016年,美国印第安纳大学伯明顿分校的Thomas Snaddon教授团队报道了钯/手性异硫脲BTM 1催化芳基乙酸酯的α-烯丙基化反应,该反应证明了异硫脲与钯催化体系具有良好兼容性(图1)。

图1. 芳基乙酸酯的直接α-烯丙基化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


2011年,美国德克萨斯大学西南医学中心的Uttam Tambar团队报道了钯催化α-氨基酸的α-烯丙基化反应,在钯催化剂的作用下烯丙基碳酸酯与甘氨酸酯原位形成烯丙基季铵盐,接着发生碱促进的[2,3]重排反应得到消旋产物。2014年,英国圣安德鲁斯大学Andrew Smith教授(点击查看介绍)团队报道了有机分子催化剂异硫脲BTM 1催化的烯丙基季铵盐的不对称[2,3]重排反应。基于以上反应,Andrew Smith团队最近报道了Pd过渡金属催化剂/Lewis碱接力催化的烯丙基胺化/不对称[2,3]重排反应,高效构建了手性α-氨基酸衍生物(图2)。

图2. 烯丙基季铵盐的[2,3]重排反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了获得高对映选择性和非对映选择性的产物,作者提出应该尽可能降低[2,3]重排背景反应的发生。为此他们筛选了一系列烯丙基前体,从反应结果可以看出,以肉桂基碳酸乙酯为底物,不管体系中是否添加碱,都能以良好的产率得到重排产物,而碳酸苯酯则无法发生反应。相比之下,肉桂基的磷酸二乙酯是理想的底物,在Brønsted碱Cs2CO3的作用下能以良好的产率得到产物,而体系中不加入碱时则不能反应。最终他们选择磷酸酯11作为烯丙基前体(图3)。

图3. 选择合适的烯丙基前体。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者首先选择甘氨酸衍生物13与肉桂基磷酸二乙酯12作为模板底物,使用乙腈作为溶剂,二异丙基胺作为碱于室温条件下对钯催化剂和配体等条件进行筛选。当使用Pd(dba)2作为钯催化剂,PPh31516作为配体时,反应的产率很低。当使用Pd2(dba)3/配体16作为催化剂时,反应能以47%的产率,95/5的非对映选择性和98/2的对映选择性得到产物14。作者随后对更多的Pd催化剂进行筛选,使用FurCat 18具有最佳的反应效果,反应能以79%产率,>95/5的非对映选择性和99/1的对映选择性得到产物14(图4)。

图4. 反应条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者首先固定甘氨酸衍生物13,考察烯丙基磷酸二乙酯中R取代基对反应的影响。从结果可以看出,底物中苯环上取代基的位置和电性对反应结果影响很小,都能以良好的产率(67-89%)、良好的非对映选择性(91/9->95/5)和优秀的对映选择性(96/4-99/1)得到产物14, 19-27。当R为苯乙烯基或芳香杂环取代基时,反应同样能以优秀的结果得到产物2829(图5)。

图5. 烯丙基磷酸二乙酯底物的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者随后考察了其他对称的N,N-二烷基甘氨酸酯底物的适用性,从结果可以看出,底物中含有氮杂五元环、六元环和七元环时都可以得到优秀的对映选择性,但是随着环的扩大,产率和非对映选择性逐渐降低。其他对称的甘氨酸酯如吗啉甘氨酸酯、N,N-二苄基或N,N-二烯丙基甘氨酸酯都不能有效参与反应(图6)。

图6. 对称的N,N-二烷基甘氨酸酯底物的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者随后考察了非对称的N-甲基-N-烯丙基-甘氨酸酯底物的适用范围,从结果可以看出虽然产物的选择性依然十分优秀,但产率却大大下降(图7)。

图7. 非对称的N,N-二烷基甘氨酸酯底物的拓展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者还进行了一系列的产物衍生化实验,首先选择22作为反应原料,活性酯部分可进行一系列的化学转化,如可以被还原为醇、水解为羧酸或发生胺酯交换制备酰胺等。48可通过烯烃复分解和还原反应有效构建手性N-甲基哌啶衍生物(图8)。

图8. 衍生化实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了研究反应机理,作者进行了一系列的控制实验,使用含支链的烯丙基磷酸二乙酯或顺式的直链烯丙基磷酸二乙酯作为底物,都能顺利得到产物14,含支链的底物产率和非对映选择性都不及顺式或反式的直链烯丙基磷酸二乙酯。作者随后将甘氨酸衍生物52和季铵盐53按照1/1比例混合,在标准条件下以91/9的比例得到产物2154,而不加入FurCat 18时,体系中则不会形成交叉产物54,结果表明53是形成Pd-π-allyl络合物的合适底物,而在该反应条件下形成烯丙基季铵盐的过程是部分可逆的(图9)。

图9. 控制实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者根据以上控制实验提出了图10的反应机理,首先钯与肉桂基磷酸二乙酯中的双键作用,随后氧化加成得到η3-Pd-π-烯丙基络合物56,异构化为优势中间体η3-Pd-π-烯丙基络合物55,甘氨酸酯与55发生反应得到对钯配位的季铵盐中间体58,进而释放钯催化剂得到中间体59。异硫脲159反应得到双阳离子中间体60,随后发生去质子化反应得到铵叶立德61,根据产物的构型,反应采用endo-TS的过渡态进行[2,3]重排得到中间体63,再进行一步取代得到最终产物并释放催化剂完成催化循环(图10)。

图10. 可能的反应机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


——总结——


Andrew Smith教授团队报道了钯/异硫脲的接力催化体系实现甘氨酸酯的α位不对称烯丙基化反应,反应首先通过钯催化过程形成烯丙基季铵盐,接着异硫脲催化不对称[2,3]重排反应。该催化体系具有良好的底物普适性,得到的产物可通过一系列的化学手段衍生出其他有用的有机合成子。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Tandem Palladium and Isothiourea Relay Catalysis: Enantioselective Synthesis of α-Amino Acid Derivatives via Allylic Amination and [2,3]-Sigmatropic Rearrangement

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b05619


导师介绍

Andrew Smith

http://www.x-mol.com/university/faculty/3297


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