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Nat. Chem.:二碘化钐介导的自由基不对称串联环化反应

从简单的起始原料出发快速构建复杂结构的分子是有机合成中的一个重要方向,不对称自由基串联环化反应则可以一步实现复杂稠合多环骨架的构建,同时控制分子的立体结构。但由于自由基的反应活性较高,实际操作中有效控制自由基反应的对映选择性依然具有挑战性。近日,英国曼彻斯特大学化学系David J. Procter教授(点击查看介绍)课题组在Nature Chemistry 上发表文章,报道了二碘化钐(SmI2)介导的不对称自由基串联环化反应,利用一种结构简单、可重复使用的手性配体可将β-酮酯化合物转化为具有多个手性中心的复杂环状化合物,反应具有优秀的对映选择性和非对映选择性。与此同时,作者还借助理论计算的手段探究了产生手性的可能作用机制。

David J. Procter教授。图片来源:University of Manchester


近年来,利用不同策略构建的不对称自由基反应相继报道,其中包括手性Lewis酸或过渡金属作为催化剂参与的反应、有机分子催化剂与光氧化还原过程结合构建的共催化过程,手性硫醇也可以作为自由基或氢原子转移催化剂诱导不对称自由基反应发生。尽管目前人们在这一领域取得了显著的进展,但利用自由基引发的串联反应不对称地构建多环骨架结构仍鲜有报道。图1a展示了2006年香港大学的杨丹教授报道的Et3B/O2引发α-苯硒基取代的β-羰基酯化合物的自由基串联环化反应,他们利用高氯酸镁作为Lewis酸,手性噁唑啉作为配体,以良好的产率和优秀的对映选择性得到6-6并环的产物。但反应中需要使用化学计量的Lewis酸与手性配体。图1b则是Skrydstrup等人发展的二碘化钐介导的频哪醇型自由基环化反应,他们借助手性双磷酰胺配体,可以中等的产率和对映选择性得到手性环状氨基醇产物。而本文的工作如图1c所示,对称的β-酮酯底物在二碘化钐的参与下,以L3作为手性配体,可以一步实现不对称的自由基环化,得到五元环或者5-5并环的产物。其中手性配体L3为廉价易得的手性氨基二醇配体,可通过一步直接合成并反复回收利用。

图1. 不对称自由基环化反应。图片来源:Nat. Chem.


首先,作者以对称的β-酮酯1a为底物,反应中加入2.2当量的二碘化钐在四氢呋喃中反应,与此同时对一系列手性配体进行了筛选,最终发现使用手性氨基二醇配体3f可以得到最佳的反应结果,能以82%的产率和89:11的e.r.选择性得到自由基环化产物2a(entry 12)。

图2. 二碘化钐介导的不对称自由基环化反应的条件优化。图片来源:Nat. Chem.


有了最佳反应条件,作者对底物进行了普适性的考察,其中8种底物都取得了中等到良好的收率以及优秀的e.r.选择性,酰胺、酯、联烯等官能团都可以很好地兼容,当底物为β-酮酰胺时,产率较低,且得到消旋的产物2h,这可能是由于酰胺比相应的酯具有和钐更强的结合能力,从而阻碍或者改变了钐和氨基二醇手性配体的结合,无法诱导手性的产生。而当底物为环庚烯取代的β-酮酯化合物1i时,可以得到桥环产物2i,随后还原酯基得到醇并修饰对溴苯甲酰基得到化合物4,其结构和立体化学通过X射线单晶衍射予以确证。

图3. 二碘化钐介导的环化反应的底物拓展。图片来源:Nat. Chem.


为了解释反应中产生手性的作用机制,作者提出了图4a所示的模型,钐、底物以及手性配体结合后从5a经单电子转移得到anti-6aanti-6a',其中anti-6a'中由于存在空间位阻排斥,构象的能量较高,因而会以anti-6a环化的方式得到产物2a。作者还通过理论计算的方法对anti-6aanti-6a'的能量分别进行计算,anti-6a(22.2 kJ/mol)的能量优于anti-6a'(35.6 kJ/mol),这也证实了模型anti-6a的合理性。

图4. 反应中产生手性的作用机制。图片来源:Nat. Chem.


作者还以α,β-不饱和酮取代的酮酯作为底物,非环状底物1j-1o分别经串联环化过程得到5-5并环结构,6种底物都得到了良好的产率和优秀的对映选择性及非对映选择性,而使用环状底物1p-1r则分别可以构建桥环产物2p-2r,产率和选择性均较为理想。

图5. 二碘化钐介导的自由基串联环化反应的进一步底物拓展。图片来源:Nat. Chem.


——总结——


David J. Procter教授课题组在Nature Chemistry 上报道了二碘化钐介导的不对称自由基环化串联反应,利用制备简单、可重复回收使用的手性氨基二醇配体,可将对称的β-酮酯化合物或者不饱和酮取代的β-酮酯化合物转化为具有多个手性中心的复杂并环、桥环化合物,反应具有良好的对映选择性和非对映选择性。作者还借助理论计算的手段探究产生手性的作用机制,提出了可能的反应模型。该反应对于不对称自由基环化反应的研究及相关骨架的构建具有重要意义。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective cyclizations and cyclization cascades of samarium ketyl radicals

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2841


导师介绍

David J. Procter

http://www.x-mol.com/university/faculty/2442


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