二甘氨酸激活的琥珀酸酯自动水解增强细胞摄取

在细胞内实现合成分子的快速摄取仍然是一个具有挑战性的任务。例如，广泛采用的琥珀酸酯前药由于其缓慢的水解速率和低细胞进入率，不幸地降低了药物的疗效。

近日，美国布兰迪斯大学的Bing Xu（点击查看介绍）实验室研究展示了含有二甘氨酸连接的琥珀酸酯可以大幅提升超分子组装体或前药在细胞内的摄取。具体而言，二甘氨酸连接激活的琥珀酸酯能够通过自动水解将琥珀酸酯和自组装结构转化为纳米颗粒，从而实现快速的细胞摄取。此外，二甘氨酸连接激活的琥珀酸酯前药也能够恢复药物的疗效。2D核磁共振结果表明，二甘氨酸在羧基端形成的“U”型结构有利于促进琥珀酸酯的分子内水解，从而推动自动水解反应。这项研究提供了一种非酶催化的酯键断裂方法，为开发有效的细胞内靶向治疗方法提供了一个范例。

图1. 二甘氨酸激活的自组装分子或前药可以实现细胞对合成分子的快速摄取或促进药物疗效的恢复。

图2. 二甘氨酸连接的自组装分子及其类似物在不同水溶液下的酯水解速率及水解过程伴随的形貌转变。

在弱碱性水溶液中，羧基端连有甘氨酸的琥珀酸酯的水解速率显著提升，而且随着溶液碱性的增加，水解速率加快。特别是二甘氨酸连接的琥珀酸酯的水解速率比单甘氨酸连接的琥珀酸酯更高。不过，改变化合物的疏水基团并不会改变其亲水端琥珀酸酯在PBS中水解的性质。

图3. 二甘氨酸连接的自组装分子可快速进入细胞，而二甘氨酸激活的前药能恢复抗癌药物的疗效。

当化合物的疏水部分选择自组装基团时，二甘氨酸连接的琥珀酸酯能加快细胞摄取；而当改变疏水部分为抗癌药物时，二甘氨酸链接的琥珀酸酯能在细胞层面恢复药物的疗效。

图4. 二甘氨酸连接的自组装分子及其类似物中空间相邻的氢原子。

2D 核磁共振揭示了二甘氨酸连接的琥珀酸酯及其类似物的空间相关性。在二甘氨酸连接的琥珀酸酯中，羧基末端形成了弯曲的结构（或称“U”型），使得Hp和Hl之间接近，从而暗示了分子内碱催化酯水解的可能性。然而，在其类似物附近的酯键处没有观察到空间相关信号，表明这些分子采用了不利于分子内水解的不同构象，这与它们在PBS中不水解和低细胞摄取相一致。

这项工作强调了通过分子设计来调节非酶催化反应速率是一种增强细胞摄取的替代方法。总的来说，这种不依赖于酶的、温和的碱催化酯水解方法揭示了短肽在前药设计、药物传递和细胞内靶向治疗中的广泛潜力。

文章的第一作者是布兰迪斯大学的博士生过嘉琪。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Autohydrolysis of Diglycine-Activated Succinic Esters Boosts Cellular Uptake

Jiaqi Guo, Weiyi Tan, Hongjian He, Bing Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202308022

导师介绍

Bing Xu

https://www.x-mol.com/university/faculty/4519