山东大学张永强课题组JACS：钛催化环氧化合物烯丙基烷基化策略构建手性全碳季碳

手性全碳季碳结构在手性药物分子中广泛存在，但由于其空间拥挤的四级碳结构，实现它们的高效不对称构建是合成化学领域的重要挑战。尽管在过去几十年中，过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化反应在构建手性季碳领域取得了显著进展，但其在环氧化合物中的应用却鲜有进展。这主要是由于环氧化合物难以承担经典不对称烯丙基化策略中亲核试剂角色，且在其开环过程中，同时涉及区域选择性及对映选择性控制等多个问题。

近日，山东大学张永强（点击查看介绍）课题组发展了首例高对映选择性环氧化合物不对称烯丙基烷基化反应，以此构建手性全碳季碳结构。这一策略充分利用廉价金属钛独特的单电子氧化还原性质及配位诱导效应，通过自由基反应途径，成功实现了环氧的手性汇聚式烯丙基烷基化反应。策略成功的另一关键因素是作者设计开发的具有深度手性环境的Salen-Ti催化剂：它不仅确保了自由基反应的高水平对映选择性控制，同时有效抑制了在形成空间拥挤的季碳中心时极易发生的消除、质子化等副反应（图1）。

图1. 不对称烯丙基化反应构建手性全碳季碳。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者以环氧化合物1a为模型底物、三丁基烯丙基锡为烯丙基试剂，(Salen)Ti为催化剂、锌粉为还原剂，在0 ℃条件下，反应以优异的反应性、区域选择性及对映选择性构建了全碳季碳目标结构。研究发现，配体的选择对于反应具有重要影响，只有使用Katsuki型Salen配体时，才可以得到目标产物。当使用其他类型的配体时，副反应较多，几乎无法得到目标产物。在解决了反应性的问题后，作者通过配体的系统设计与筛选，发现具有深度手性环境的催化剂C14可实现最优的反应性和选择性（图2）。

图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应表现出良好的取代基及官能团兼容性。多种类型的酯基、酰胺、活性复杂分子衍生物等均给出了优异的对映或非对映选择性（图3）。不同取代的烯丙基锡烷也能给出令人满意的结果。反应适用于克级规模，同时模板产物可方便衍生给出多种类型具有合成价值的化学结构（图4）。

图3. 底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 克级反应和应用研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者对反应机理进行了研究：自由基钟和电子自旋共振实验证明了反应的自由基历程；对映体过量值的动态监测验证了催化剂对外消旋底物的动力学拆分效果；哈密特研究显示反应对映选择性与底物取代基电性σ⁺_para之间存在线性相关 (R² = 0.98)，其负向斜率指向了cis-β型(Salen)Ti与自由基中间体形成的高度有序的螯合体。基于上述结果，作者提出了可能的催化循环机制（图5）。

图5. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，作者借助深度手性环境的Salen-Ti催化剂的设计开发，成功实现了首例环氧化合物的高对映选择性烯丙基化反应，并以此构建了具有合成挑战性的手性全碳季碳结构。这一方法在相关天然产物及药物分子合成中具有潜在应用价值。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章第一作者是课题组博士研究生沈建同学。山东大学副研究员江杰在催化剂的结构表征、电化学性质研究方面做了大量工作，为催化剂的优化设计及开发提供了坚实基础和大力支持。该工作得到国家高层次青年人才项目、国家自然科学基金青年及面上项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省泰山学者项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Quaternary Stereocenters via Catalytic Enantioconvergent Allylation of Epoxides

Jian Shen, Zhongyun Xu, Shuo Yang, Shengxiao Li, Jie Jiang, and Yong-Qiang Zhang

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c08188

张永强教授简介

张永强，国家高层次引进青年人才，山东省青年泰山学者，山东大学杰出中青年学者，教授，博导。2006年取得兰州大学化学专业学士学位，2011年获兰州大学有机化学博士学位（导师：涂永强院士）。2012年至2013年，在美国佐治亚州立大学化学系从事博士后研究。2014年至2018年，获洪堡奖学金资助，在德国波恩大学凯库勒研究所、药学所从事有机合成及药物化学研究。2018年12月入职山东大学化学院。张永强课题组近期研究聚焦于前过渡金属钛催化的不对称自由基反应研究，目前已发展了首例配位诱导的催化不对称氢原子转移反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214111)）以及首例核数控制的手性翻转催化（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309525），并将其应用于药物分子的合成中（Synthesis, 2023, 55, 2005-2010）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/368257