Nat. Chem.：羰基脱氧复分解反应的新策略

自20世纪50年代被发现以来，烯烃复分解反应已广泛应用于有机小分子合成、医药领域、聚合物工业中，为此2005年的诺贝尔化学奖授予了Yves Chauvin、Robert H. Grubbs和Richard R. Schrock，以表彰他们在烯烃复分解反应方面研究与应用所作出的贡献。时至今日，科学家开发了不少方法以进行烯烃交叉复分解反应，但如何区分两种烯烃以实现交叉选择性而非二聚化仍然存在挑战（图1a）。相比之下，羰基-烯烃复分解反应或者羰基复分解反应则能利用底物的固有选择性实现交叉偶联，例如上世纪70年代化学家发现用低价钛处理羰基化合物会产生烯烃偶联产物（即McMurry偶联反应），其通过钛单电子转移到羰基上引发反应，随后两个ketyl自由基偶联形成频哪醇，后者脱氧形成烯烃（图1b）。然而，由于在ketyl形成和随后的频哪醇偶联过程中没有羰基选）择性机制，因此会产生交叉偶联产物和二聚化产物的混合物。

2018年，美国俄亥俄州立大学的David A. Nagib教授（点击查看介绍）课题组利用原子转移催化将酰卤化物原位加成到醛上形成ketyl自由基（Science, 2018, 362, 225-229，点击阅读详细），从而成功地实现了醛与其它几种亲电试剂的交叉偶联反应。2022年，该课题组以醛为原料，通过结合廉价金属催化剂（FeCl₂、CoCl₂、CuCl）可控的实现了非稳定烷基卡宾的二聚、C-C和X-H（X为N、P、B、S、Si）插入、环丙烷化、氧杂和氮杂环丙化等反应（Science 2022, 377, 649-654, 点击阅读详细）。近日，他们又发展了两种不同的羰基交叉复分解策略（图1c），具体而言：1）通过Fe催化将瞬态卡宾转化为磷叶立德（获得Z-烯烃）；2）通过Cr催化的gem-二金属化（获得E-烯烃），从而成功地实现了醛与另一种醛或酮的化学选择性和立体选择性脱氧复分解反应。值得一提的是，该脱氧策略通过将两个羰基结合形成烯烃（一种有价值的合成砌块），实现了现代臭氧化分解反应的逆转。中国科学院上海有机化学研究所的张禄敏研究员为第一作者和共同通讯作者，中国科学院上海有机化学研究所为共同通讯单位，相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 背景介绍。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择苯基丙醛A为模板底物（图2），在ZnBr₂为催化剂的条件下与BzBr进行原位加成得到稳定的α-OBz溴化物，可通过柱色谱或重结晶进行纯化（可长期冷藏），也可无需纯化直接使用。随后，Zn插入α-OBz溴化物形成烷基锌carbenoid物种A'，再与FeCl₂（10 mol%）、Ph₃P和受体醛B在室温下进行反应，以优异的产率（93%-99%）和交叉选择性（>20:1 cross）获得相应的烯烃产物1-7，这是因为磷叶立德仅由醛A生成并且不发生二聚化，而是仅与醛B反应；同时这一结果表明Fe卡宾转化为磷叶立德的速率要快于二聚化。值得一提的是，与重氮前体相比，该反应中Z-烯烃的形成也具有高立体选择性（高达>20:1）。尽管两个直链烷基醛（1）进行交叉偶联反应时Z:E选择性为9:1，但α-位带有支链的醛却具有较好的Z:E选择性（如：2（10:1 Z）、3（16:1 Z）），甚至特戊醛（4，>20:1 Z）和杂环醛（5-7，>20:1 Z）也能以优异的选择性实现这一转化。

图2. Z-烯烃的构建。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者尝试发展一种平行策略，并通过不同的脱氧机制来实现E-选择性交叉复分解反应（图3）。具体而言：将醛A转化为α-OBz溴化物后，向其中加入醛B和CrCl₂（三者比例为1:1:1）进行反应，以优异的交叉选择性（>10:1）和立体选择性（>20:1 E:Z）获得烯烃8。另外，作者还研究了几种配体和还原剂，发现Mn、LiI、Me₃SiCl和4,4′-二叔丁基联吡啶配体（dtbbpy）的组合效果最好，特别是在10 mol% dtbbpy的存在下，CrCl₂负载量可降低至25 mol%，尽管产物8的交叉选择性（8:1）和立体选择性（10:1 E:Z）有所降低。综上，作者选择50 mol% CrCl₂进行反应，最终以优异的产率（95%）、交叉选择性（>10:1）和立体选择性（>20:1 E:Z）获得烯烃8。

图3. E-烯烃的构建。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对Cr催化羰基交叉复分解反应的底物范围进行了考察，结果显示多种醛作为供体（A）和受体（B）均可兼容该反应。如图4a所示，受体B可以耐受一系列线性醛（9-12）和α-支链醛（13-20），包括：在药物发现中常见的小环和杂环醛（14-18）、带有大位阻基团的醛（19、20），并以优异的化学选择性（>10:1 cross）和立体选择性（> 20:1 E:Z）获得相应的烯烃产物。相反，尽管芳基醛和杂芳基醛也能实现这一转化（21-27），但是其立体选择性较差。此外，酮类化合物（28-34）也可作为受体进行反应，其良好的反应效率证明了二铬反应性的稳健性。另一方面，作者还探究了不同供体组分A的反应效果（图4b），结果显示甲醛（35）、含有反应性官能团的醛（36-37）、α-支链和烯化醛（38-40）均可有效地进行羰基交叉复分解反应，并以良好的产率、优异的化学选择性和立体选择性获得相应的烯烃产物。而且，两种杂原子取代的醛也能实现这一转化（图4c），从而形成富含杂原子的烯烃（41）；特别是含有醛酮的化合物还可以发生关环复分解反应并生成相应的α-蒎烯（42）。

图4. Cr催化羰基交叉复分解反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）醛A和B在Co催化卡宾二聚化反应条件下生成了二聚体（43和44）和交叉偶联烯烃（8）的混合物（两者比例为4:1，图5a），进而证明该反应不是交叉偶联机制；2）当使用两种烷基醛（A和C）时，Ti介导的McMurry偶联反应没有产生任何烯烃（图5b），而使用更易还原的芳基醛D与醛A进行反应时，则可以观察到D-D二聚化（45）和A-D交叉偶联产物（21）的1:1混合物。虽然此情况下有一种方式可以区分Ti-ketyl自由基的产生（有利于D>A），但其交叉偶联没有选择性机制；3）当供体醛A与两种受体（醛C和酮E，三者比例为1:1:1）进行反应时（图5c），醛C以>20:1的醛酮选择性和>20:1的交叉选择性进行偶联反应，当芳醛D和芳酮F作为受体进行三组分竞争反应时，观察到相同的醛酮选择性（>20:1），进而证明该反应是交叉偶联机制；4）关键中间体的分离实验表明当醛A独自在Z-式选择条件下进行反应时（图5d），用HCl淬灭后能以96%的分离产率得到烷基磷46，这表明在Z-式选择反应中存在磷叶立德。类似地，当醛A独自在E-式选择条件下进行反应时，用HCl淬灭后没有观察到还原的苯甲酸酯，而是产生完全脱氧的产物47，后者由双重还原的gem-二铬中间体产生。

图5. 反应机理研究。图片来源：Nat. Chem.

在此基础上，作者提出了两种可能的反应机理（图5e）。对于铁催化的卡宾/叶立德策略：首先，BzBr在ZnBr₂的催化下原位活化醛A生成α-OBz溴化物I，后者发生Zn插入生成carbenoid中间体II。接着，中间体II与 Fe催化剂发生转金属化并生成α-OBz有机铁中间体III，其可快速消除α-OBz阴离子并生成Fe-卡宾中间体 IV，后者与Ph₃P发生卡宾转移形成磷叶立德中间体V，最后与醛B化学选择性地结合便可形成Z-烯烃，同时再生Fe催化剂完成催化循环。相比之下，在gem-双金属Cr催化机制中，α-OBz溴化物I可以被Cr(II)化学选择性地还原为Cr-carbenoid 中间体VI，这一过程可由LiI加速并在受体醛B存在的情况下。然后，中间体VI 经Cr介导的第二次还原产生关键的gem-二铬中间体VII，后者能够有效地将醛B脱氧烯化并产生E-烯烃和氧化铬。最后，CrO_n在Mn、LiI和TMSCl的作用下被还原为Cr(II)，从而完成催化循环。

总结

综上所述，张禄敏研究员与David A. Nagib教授发展了两种不同的羰基交叉复分解策略：1）通过Fe催化将瞬态卡宾转化为磷叶立德以获得Z-烯烃；2）通过Cr催化的gem-二金属化获得E-烯烃，实现了醛与另一种醛或酮的化学选择性和立体选择性脱氧复分解反应。此外，该脱氧策略通过将两个羰基结合形成烯烃（一种有价值的合成砌块），可视为现代臭氧化分解的逆反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbonyl cross-metathesis via deoxygenative gem-di-metal catalysis

Lumin Zhang, David A. Nagib

Nat. Chem., 2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01333-8

导师介绍

David A. Nagib

https://www.x-mol.com/university/faculty/1644 

中国科学院上海有机化学研究所张禄敏课题组长期招聘研究助理和博士后

联系方式：zhanglm5618@sioc.ac.cn

（本文由吡哆醛供稿）