铬催化三组分偕型交叉偶联：金属-卡宾参与叔碳及季碳中心的构建

过渡金属催化的交叉偶联反应是创制医药、农药及材料分子的重要工具。传统的偶联策略通常涉及两组分之间的反应，构建单一化学键。多组分之间交叉偶联则可一步形成多根化学键，具有高效、快速及不必分离中间体的特点，但因其副反应较多、面临化学选择性挑战。目前已报道的三组分反应多涉及两组分底物对烯烃加成或与重氮化合物反应，通过断裂底物的两根偕碳化学键、同步生成两类新键的三组分偕型交叉偶联仍面临困难。挑战主要在于活化与断裂两根偕碳化学键、实现其与另两种电性截然相反的亲核与亲电试剂之间的选择性交叉偶联。

近日，四川大学曾小明教授（点击查看介绍）与中国科学院化学研究所陈辉研究员（点击查看介绍）报道了偕二卤代烃与有机镁和氯硅烷/对甲苯磺酸盐之间的三组分偕型交叉偶联。他们以廉价的二氯化铬为催化剂前体，有效地实现了惰性偕二氟代烃的三组分偕型交叉偶联并构建前手性的叔碳和季碳中心。该反应条件温和，可兼容氯、氟、酚羟基及不饱和的烯基和炔基等官能团。

他们以环状单氨基卡宾螯合的铬络合物为前体、通过单质镁还原生成零价铬，将其与偕二氟代烃反应。高分辨质谱检测到相应的烷基卡宾-铬中间体，暗示低价铬可连续活化偕二碳-氟键、生成Fischer型的铬-卡宾中间体。理论计算表明低价铬活化偕二碳-氟键克服较低的能垒，所形成的铬-卡宾优先与格式试剂反应，进而活化氯硅烷形成硅自由基、采用独特的外层自由基偶联模式形成碳-硅键。在催化循环中，碳-硅键的生成有可能是反应的决速步骤，克服约21.9 kcal/mol的能垒。这与通过艾林方程获得的实验结果基本相符合。

该三组分偕型交叉偶联反应可应用于高效合成多种抗癌分子及市售药物，为快速构建含叔碳和季碳的分子合成砌块提供了新的策略。

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Chemoselective Three-Component Geminal Cross Couplings of Dihaloalkanes with Cr Catalysis: Rapid Access to Tertiary and Quaternary Alkanes via a Metal–Carbene Intermediate

Sha Wang, Linhong Long, Xiaoyu Zhang, Liang Ling, Hui Chen, Xiaoming Zeng

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202312856

导师介绍

曾小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/49859 

陈辉

https://www.x-mol.com/university/faculty/15495