喜树碱类药物作为广谱基因毒性化疗药，在临床癌症治疗中具有重要地位。然而，由于其极差的物理化学性质，其临床应用和抗肿瘤效果受到了限制。近年来，小分子前药纳米自组装体因其简单的制备工艺、超高载药量（超过30%）以及微可忽略的载体相关毒性等多重优点，正成为有临床转化前景的抗肿瘤药物递释系统。然而，对于喜树碱类药物而言，使用直链型脂肪醇或脂肪酸、亲脂性维生素（如维生素E）和胆固醇等侧链构建的自组装前药往往无法充分破坏喜树碱母环的长程有序分子堆积，从而常常导致形成棒状或不规则形状的纳米颗粒。在工业放大生产中，棒状纳米粒子很难通过过滤进行灭菌处理，且在静脉注射时可能引起毛细血管堵塞。因此，基于喜树碱类药物的前药纳米自组装体的合理设计仍然是一个挑战。

本课题组前期工作中提出“模块化”设计小分子前药纳米自组装体，对于单体前药来说，“自组装驱动模块”对其自组装至关重要。基于本课题组前期工作和文献调研，本课题首次提出使用支链脂肪醇（BAA）为喜树碱类药物的自组装驱动模块，以精准调节前药纳米自组装体“结构-耐受性-抗肿瘤效果“关系。首先通过肿瘤氧化还原响应性二硫键作为“刺激响应模块”将SN38与长度不同的BAA自组装驱动模块共价相连合成了四种SN38-BAA前药，这些前药可通过自组装形成均匀的球形纳米颗粒。此外，研究发现BAA的长度显著影响药物递送的多个过程，包括胶体稳定性、刺激响应药物释放和药动学行为等。最终，具有最长BAA链长的SN38-C21 NPs展现出多重治疗优势，实现了最佳的抗肿瘤效果和耐受性。本文的研究内容突出了BAA作为自组装驱动模块具有显著增强前药纳米自组装体治疗效果方面的潜力，为喜树碱类药物的抗肿瘤纳米药物的合理设计提供了有效的参考策略。

图1 支链脂肪醇功能化精准调节前药纳米自组装体“结构-耐受性-抗肿瘤效果”关系。

图2 前药纳米自组装体的表征与组装机制研究。

图3 前药纳米自组装体的体外释药机制研究。

图4 前药纳米自组装体的细胞毒性与细胞摄取研究。

图5 前药纳米自组装体的药动学与体内分布研究。

图6 前药纳米自组装体的药效学研究。

图7  前药纳米自组装体的耐受性和药效学研究。

本文的第一作者为沈阳药科大学无涯创新学院博士生李冠廷，导师为无涯创新学院何仲贵教授、孙进教授和孙丙军教授。

通讯作者

何仲贵，沈阳药科大学教授，沈阳药科大学药剂学学科带头人，博士生导师。入选教育部长江学者特聘教授，“新世纪百千万人才工程”国家级人选。先后获得国务院政府特殊津贴、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、辽宁省杰出科技工作者、辽宁省攀登学者、中国药学发展奖、全国模范教师称号、辽宁省最美教师、辽宁省五一劳动奖章；在国内外核心期刊上发表论文580余篇，申请专利134项，授权专利63项；获得新药证书8项，临床批件6项。获辽宁省科学技术进步一等奖2项，担任亚洲药剂学杂志《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》主编。兼任国家药典委员会委员、中国药理学会药物代谢专业委员会委员、中国药学会药剂专业委员会副主任委员、辽宁省固体药物制剂技术工程研究中心主任等。

孙进，沈阳药科大学教授，博士生导师，药学院院长，无涯创新学院院长，课题组组长。孙进教授长期从事前体药物、纳米药物和仿生药物递送系统的研究，以通讯作者身份在Nature Communications和Science Advances等国际权威期刊发表SCI论文200余篇。入选中组部“万人计划”科技创新领军人才，教育部“长江学者特聘教授”，教育部“新世纪优秀人才”支持计划，国务院政府特殊津贴获得者。

孙丙军，沈阳药科大学教授，博士生导师，无涯创新学院课题组长（青年PI）。主要研究方向为前药自组装纳米递释系统的构建和评价。以第一作者或通讯作者身份在Nature Communications和Science Advances等领域知名期刊发表SCI论文32篇，先后获得辽宁省兴辽英才计划青年拔尖人才、全国博士后创新人才支持计划、沈阳市中青年科技创新人才支持计划和辽宁省自然科学学术成果一等奖等奖项。担任《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》、《View》和《Acta Materia Medica》等期刊的青年编委。

Li G, Xia F, Xiao H, et al. Fine-tuning the Structure-Tolerance-Antitumor Efficacy Axis of Prodrug Nanoassemblies via Branched Aliphatic Functionalization[J]. Nano Research, 2023, https://doi.org/10.1007/s12274-023-6081-4.